17.09.2019
Идеи генетической природы шизофрении дискуссируются уже наиболее века. Еще в 1919 г. Kraepelin высказал предположение о «наследной расположенности» к появлению шизофрении: «Я понимаю достаточно огромное количество случаев, когда родные братья и сестры были сразу поражены dementia praecox». Но величавый психиатр подразумевал также и остальные варианты этиологии шизофрении, в том числе «инфекции в годы развития организма». В 1960-е годы в США генетическая теория этиологии шизофрении перечислялась в учебниках в одном ряду с психоаналитической и иными психическими теориями. Утверждалось, что «осознание относительной роли генетических причин пока что далековато от ясности». Тем не наименее, к концу 20-го столетия шизофрения воспринималась как «непременно генетическое болезнь…наследный риск которого составляет 80%-85%». Некие генетики даже утверждали, что «существует большая возможность того, что все либо практически все случаи отхождения от прямой генетической зависимости могут быть объяснены ненаследуемыми переменами генетической структуры либо экспрессии». Другими словами, по воззрению тех исследователей, шизофрения быть может на 100% генетическим болезнью, в появлении которого роль причин окружающих среды мала либо отсутствует совсем.
К 2003 году закончился также Human Genome Project (Проект «Геном Человека»), и оптимистичным ожиданиям исследователей не было конца. Ожидалось, что с помощью способов генетического анализа в самое наиблежайшее время будут обнаружены несчастные «гены шизофрении». А определив эти гены, можно будет полностью осознать патогенетические механизмы и создать новое поколение высокоэффективных препаратов для терапии данного заболевания. Подобные перспективы внушали необычный оптимизм исследователям. Были начаты широкомасштабные исследования наиболее 800 вероятных генов с финансированием наиболее 250 миллионов баксов. Но результаты, мягко говоря, были далеки от ожиданий: «хотя в процессе исследовательских работ и были получены некие точные результаты, в остальных исследовательских работах, посвященных роли тех же полиморфизмов, получены противоречащие данные». Тогда исследователи провели узконаправленные исследования, с 25 и 86 генами соответственно, да и там «было получено недостаточно доказательств, свидетельствующих о том, что главные полиморфизмы данных генов в основном ассоциированы с шизофренией, чем полиморфизмы генов из контрольной панели, чья связь с шизофренией не предполагалась». Подобные обескураживающие результаты принудили почти всех ученых, по словам генетика Sullivan: «забросить генетическую теорию … ибо она только повела нас в неправильном направлении, из-за чего же огромные силы были потрачены впустую».
Маленькой проблеск надежды появился с распространением технологии полногеномного поиска ассоциации (genome-wide association studies, GWAS). В США National Institute of Mental Health стал выделять наиболее 100 миллионов баксов в год на полногеномные исследования шизофрении. Но, невзирая не подборку из данных наиболее чем 170.000 человек, приобретенных с помощью Psychiatric Genomics Consortium, результаты вышли достаточно умеренными. Оказалось, что число выявленных полиморфизмов с вероятной ассоциацией с шизофренией превышало 1500, а в общей популяции они встречались так нередко, что их внедрение в предиктивных целях не имело фактически никакого смысла. Корреляция общего значения полигенного риска с определенными генами либо наборами генов не превосходила уровня статистической погрешности. Еще более осложнял дело тот факт, что почти все так именуемые «гены завышенного риска шизофрении» были соединены и с иными психиатрическими болезнями, в том числе, с биполярным расстройством, депрессией и даже с синдромом недостатка внимания и гиперактивности.
Все это привело, по выражению Gershon и соавт., к «витающему в воздухе разочарованию» в среде психиатрических генетиков. По выражению генетика Leo, «сегодняшний тренд в психиатрической генетике – применять большие подборки для нахождения генов с маленьким воздействием». Отсутствие хоть сколько-либо фактически означающих результатов от колоссальных генетических исследовательских работ шизофрении, продолжавшихся все 1-ые полтора десятилетия 21 века некими расценивалось как одно из очень болезненных поражений современной науки. Научный журналист Wade едко именовал сложившуюся ситуацию «Пёрл-Харбором исследовательских работ шизофрении». Возможно, пришло время отойти вспять и поновой переосмыслить все те шаги, которые привели нас ко всему этому.
Близнецовые исследования и наследственность
Наследные теории этиологии шизофрении основываются на семейных исследовательских работах, исследовательских работах семей с приемными детками и в особенности на близнецовых исследовательских работах. Большая часть вычислений показателя наследного риска основывались на разнице меж конкордантностью шизофрении меж дизиготными (ДЗ) и монозиготными (МЗ) близнецами. Принципиально сначала осознать эти близнецовые исследования, что осознать предпосылки появления настолько больших характеристик наследного риска, приведших к широкому распространению идеи о шизофрении как о в большей степени генетическом заболевании.
Еще в 1961 году Rosenthal опубликовал ставшую уже традиционной работу о ограничениях близнецового способа в исследовательских работах шизофрении. Потом остальные исследователи подтвердили его наблюдения: если пары близнецов не были доказаны в популяционных реестрах, если были погрешности в определении зиготности, если применялись достаточно широкие диагностические аспекты, показатель конкордантности у МЗ искусственно повышался. Остальные ученые также отмечали, что близнецы не могут служить отражением общей популяции, потому что, по сопоставлению с остальными людьми, у их выше риск родовых травм, ниже вес при рождении и выше смертность. Таковым образом, «шизофрения быть может конкордантна на основании родовых травм в той же мере, что и на основании генетической расположенности».
Иной базовой неувязкой близнецовых исследовательских работ является лежащее в их базе предположение, что общие наружные причины действуют идиентично на обоих близнецов как из МЗ пар, так и из ДЗ. Но понятно, что приблизительно в 15% случаев один монозиготный близнец получает большее количество крови, чем иной (схожее состояние именуется «фето-фетальный трансфузионный синдром»). Как следует монозиготные близнецы неравномерно подвержены воздействию гормонов, препаратов и заразных агентов из материнской крови. У ДЗ близнецов схожий парадокс не наблюдается. Не считая того, в близнецовых исследовательских работах предполагается, что и у МЗ, и ДЗ соц среда схожа. Но в бессчетных психических исследовательских работах показано, что МЗ, но не ДЗ близнецы, больше проводят время совместно и сформировывают идентичные социальные связи.
Неувязкой также будет то, что в близнецовых исследовательских работах воздействие генов и наружной среды оценивается расцениваются как независящие силы, не взаимодействующие меж собой. Но на данный момент понятно о существовании взаимодействий «ген-внешняя среда», имеющих пространство при почти всех заболеваниях, в том числе, и при шизофрении.
Большая часть близнецовых исследовательских работ шизофрении употребляли особенные подборки, не отражающие общую популяцию. Лишь 6 исследовательских работ из Скандинавских государств употребляли общенациональные реестры близнецов. Сопоставив совместно их результаты, попарная конкордантность (pairwise concordance) шизофрении у МЗ близнецов составляет 28%, а для ДЗ близнецов – 6%. Не считая того, в большинстве близнецовых исследовательских работ использовалась не попарная конкордантность*, а «попробандная» (probandwise concordance; подробнее про различия в способах подсчета конкордантности здесь). При ее вычислении пары, в каких оба близнеца мучаются заболеванием, часто числятся 2 раза (потому что переменной в формуле расчета является не количество пар нездоровых близнецов, а просто количество нездоровых индивидов, которое потом множится на 2), что наращивает показатель конкордантности, на основании которого рассчитывается и показатель наследного риска.
Чтоб наглядно показать проблемность близнецовых исследовательских работ, обратимся к крайней сейчас работе, написанной Hilker и соавт. Посреди МЗ близнецов лишь в 12 парах из 81 (15%) оба близнеца мучались шизофренией. Но из-за того, что близнецы неких таковых пар оценивались раздельно, «попробандная» конкордантность была определена создателями равной 33%. Этот вывод послужил отправной точкой для построения структурных уравнений и пороговых моделей генетического риска, как и в остальных близнецовых исследовательских работах шизофрении. Создателям было понятно, что построение схожих моделей предполагает, что «близнецы соответствуют генеральной совокупы», что «близнецы как из МЗ, так и из ДЗ, в равной мере испытывают на для себя воздействие окружающей среды», и что «взаимодействия «ген-окружающая среда» малы. Как было обозначено ранее, подобные догадки признаны неправильными. В том же исследовании создатели потом докладывают, что наследный риск шизофрении по их данным составляет 79%. С методикой моделирования, позволяющий получить значения наследного риска в 79% из 15% конкордантности посреди МЗ близнецов, очевидно что-то фундаментально не так. И тем не наименее, конкретно на таковых вычислениях вначале были основаны теории о генетической этиологии шизофрении.
Хотя большая часть подсчетов наследного риска шизофрении опиралось на данные близнецовых исследовательских работ, часть работ опиралась на семейные исследования. Создатели из Швеции и Дании употребляли национальные мед базы данных, чтоб найти, как нередко детки страдающих шизофренией людей имеют этот же диагноз. На основании этих данных были получены значения наследного риска, равные 64% в Швеции и 67% в Дании. Похожим образом поступили исследователи из Тайваня, но по их данным «наследственность» шизофрении определяется генетическими факторами только на 47%, а на 53% определяется схожими и разными наружными факторами.
Мы предполагаем, что шизофрения, как и фактически все заболевания человека, непременно имеет некоторые генетические предпосылки. Мы только ставим под колебание взор на шизофрению как на в большей степени генетическое болезнь. Может быть, разъяснить «пропажу наследного компонента», возникшую при переходе от традиционных генетических к молекулярно-генетическим способам, может предположение о том, что в этиологическую структуру шизофрении могут быть интегрированы некоторые причины наружной среды, которые появляются так же, как и генетические причины, но на самом деле собственной ими не являются, что делает шизофрению «псевдогенетическим» болезнью по своим проявлениям. Мы проиллюстрируем это 2-мя примерами: заразным агентом и микробиомом.
Заразный агент
Toxoplasma gondii может послужить примером того, как работает изложенная выше догадка. T. gondii является обширно всераспространенным протозойным паразитом, вызывающим токсоплазмоз у собственных главных владельцев – представителей семейства кошачьих. Но носителями токсоплазмы быть может огромное количество остальных млекопитающих. Когда домашняя кошка заражается данным паразитом, она в протяжении 8 дней распространяет совместно с фекалиями до 50 миллионов очень жизнестойкие ооцист T. gondii. Доподлинно непонятно, сколько ооцист необходимо, чтоб заразиться человеку, но, к примеру, свиньям, сравнимым по размерам с человеком, довольно всего одной.
Токсоплазмоз, как и шизофрения, скапливается в семьях, в особенности в семьях с домашними кошками. Члены семьи могут есть одну и ту же зараженную пищу, применять один и этот же зараженный источник воды. Нередко детки могут заражаться, играя в песке либо земле, зараженной ооцистами из кошачих фекалий. Как и шизофрения, носительство токсоплазм может передаваться от мамы к ребенку. Были задокументированы случаи вертикальной передачи, даже если мама была заражена прямо до 5-го месяца до зачатия. В процессе тестов над лабораторными мышами было показано, что потомство одной зараженной самки прямо до 10 поколения также являлось носителями токсоплазм.
Что касается токсоплазмоза у близнецов, было показано, что в случае внутриутробного инфецирования, оба МЗ близнеца стают носителями в 19 вариантах из 20. Если же инфецирование происходит в детстве, конкордантность носительства существенно ниже.
Ассоциация меж токсоплазмозом и шизофренией показана не в одном мета-анализе. Было достоверно установлено, что у носителей токсоплазмы риск развития шизофрении в 1,8-2,7 раз больше, чем в общей популяции. Подобные характеристики не сумело отдать ни одно GWAS шизофрении. В США завышенный контакт индивидума с токсоплазмой отчасти связали с первым психотическим эпизодом, но не с установленной шизофренией, что может разъясняться антпротозойными качествами неких нейролептиков. Наиболее того, одно проспективное исследование, проведенное в Дании, показало, что незадолго до возникновения психотических и остальных психиатрических симптомов у значимой толики пациентов регится бОльшие значения серопозитивности в отношении токсоплазмы. Таковым образом, больший риск инфецирования T. gondii недозволено связать с госпитализацией либо иными схожими совпадениями.
Как следует, если принять за данность воздействие T. gondii на определенную часть возникающих случаев шизофрении, клиническая и анамнестическая картина будет смотреться так, будто бы перед нами генетическое болезнь. Это нисколечко не значит, что гены не играют в этом процессе никакой роли. Напротив, уже много лет понятно о воздействии полиморфизмов генов компонент головного комплекса гистосовместимости на резистентность к инфецированию токсоплазмой. Любопытно, что конкретно для этих генов были показаны одни из более мощных ассоциаций в GWAS шизофрении. Не считая того, опубликованное в этом году исследование показало значительную часть общих полиморфизмов, ассоциированных как с риском инфецирования токсоплазмой, так и с риском развития шизофрении.
Микробиом
Иным источником «псевдогенетических» ассоциаций при шизофрении служит человечий микробиом – совокупа расположенных на слизистых оболочках микробов. Микробиом в большенный степени наследуется от мамы во время процесса рождения и опосля него, хотя остальные члены семьи, контактирующие с ребенком в 1-ые месяцы и годы жизни, также заносят собственный вклад в его формирование. Результаты близнецовых исследовательских работ подразумевают некоторую роль генетических причин, возможно, на генном уровне обусловленных особенностей иммунной системы и рецепторов к микробиоте. Тем не наименее, конкретно общие причины наружной среды, а не общие гены, в основном определяют семейную схожесть микробиомов.
Было показано, что индивидуальности микробиома влияют на поведенческие и когнитивные индивидуальности как у звериных, так и у людей, средством сложного комплекса взаимодействий, для простоты определяемых как ось кишечник-мозг-иммунитет. Что касается шизофрении, некие исследования нашли выраженные конфигурации микробиологического состава желудочно-кишечной и орофарингеальной микробиоты у лиц, страдающих шизофренией, по сопоставлению со бодрствующими испытуемыми. Не считая того, была установлена ассоциация меж внедрением лекарств в ранешном возрасте и риском развития шизофрении в следующие годы. Естественно, имеются также данные о том, что почти все антипсихотики сами по для себя вызывают конфигурации микробиома, но в недавнешних работах было установлено, что даже у пациентов с первым психотическим эпизодом микробиом бывает уже изменен, хоть роль фармацевтической терапии в этом видится малой. Все это может свидетельствовать о том, что конфигурации микробиома могут быть одним из причин риска развития шизофрении.
В конечном итоге выходит так, что шизофрения быть может болезнью, в этиологии которого наружные причины, заразной или другой природы, играют главную роль, но конкретно генетические причины определяют степень подверженности сиим факторам. Наследный риск в таком случае будет составлять около 30%, но никак не 80%.
Если мы вправду переоценили роль генетических причин в развитии шизофрении, тогда находит разъяснение безуспешность попыток определения генов, в достаточной степени ассоциированных с шизофренией. Находит свое разъяснение и генетический феномен, заключающийся в персистенции шизофрении в популяции невзирая на весьма низкую рождаемость деток от страдающих ей. С начала 19-го и до середины 20-го века нездоровых шизофренией держали в закрытых учреждениях, где рождение деток представляло из себя крайнюю редкостью. Но даже опосля этого характеристики фертильности страдающих шизофренией составляли от силы одну третья часть от таких в общей популяции.
Большие суммы и ресурсы были потрачены на масштабные генетические исследования, в то время как остальные многообещающие области исследовательских работ, к примеру, нейровоспаление, заразные агенты, микробиом и остальные, очевидно недополучали финансирование. Из-за этого мы, возможно, утратили много времени и на неопределенный срок отсрочили возникновение новейших, по-настоящему многообещающих препаратов для терапии шизофрении. А ведь конкретно разработка новейшей, высокоэффективной терапии и является, на самом деле, точкой приложения и конечной целью базовых исследовательских работ. Нам следует испытать отступить от бесплодных узеньких генетических исследовательских работ в сторону работ, изучающих воздействие как генов, так и наружной среды и их взаимодействия, тогда и, может быть, мы получим шанс нагнать упущенное.
Создатель перевода: Кибитов А.А.
Источник: Torrey EF, Yolken RH. Schizophrenia as a pseudogenetic disease: A call for more geneenvironmental studies. Psychiatry Res. 2019 Aug;278:146-150. doi:10.1016/j.psychres.2019.06.006. Epub 2019 Jun 4.
Источник
Читайте далее:
