Стремительная эволюция SARS-CoV-2 через его высокотрансмиссивные варианты (такие, как Omicron) с высочайшей “устойчивостью” к имеющимся вакцинам, подчеркивает необходимость разработки терапевтических антител с широкой нейтрализующей активностью. Поочередные вспышки этого заболевания и долгие симптомы делают его суровой неувязкой публичного здравоохранения. Не так давно ученые выявили особенное антитело, которое может нейтрализовать все формы и суб-варианты SARS-CoV-2 и SARS-CoV-1. Это антитело дает суровые надежды в критериях неравного доступа к вакцинам в неких частях мира и в борьбе с распространением вируса.
В ответ на пандемию COVID-19 было создано несколько вакцин, терапевтических антител и антивирусных препаратов, которые в совокупы посодействовали понизить распространение вируса. Но неизменное возникновение новейших вариантов с завышенной трансмиссивностью подчеркивает необходимость разработки терапевтических и профилактических мероприятий широкого диапазона деяния, способных нейтрализовать широкий диапазон вирусных вариантов.
Не считая того, циркулирующие в текущее время суб-варианты омикрон BA.2, BA.2.12.1 и BA.4/BA.5 владеют высочайшей степенью иммунного ускользания, что делает их наименее восприимчивыми к имеющимся в текущее время вакцинам COVID-19 и отчасти либо вполне устойчивыми к неким терапевтическим моноклональным антителам.
Не так давно исследователи выявили и клинически оценили антитело, которое обширно нейтрализует главные формы коронавируса COVID-19 (SARS-CoV-2), включающие варианты Alpha, Beta, Delta и Omicron. Считается, что оно также отлично против SARS-CoV-1. Результаты исследования размещены в журнальчике Science Immunology.
Антитело, нацеленное на специфичный эпитоп вируса
Практически все разрабатываемые нейтрализующие моноклональные антитела нацелены на ведущий гликопротеин SARS-CoV-2, который опосредует проникновение вируса в клеточки владельца. Область-мишень (RBD) дозволяет коронавирусу стыковаться с сенсором ACE2, присутствующим на клетках-мишенях. Когда вирус просачивается в клетки-мишени, RBD спайк белка вируса, таковым образом, действует как ключ, а клеточный сенсор ACE2 – как замок.
Наиболее того, вариант Omicron имеет не наименее 15 мутаций на этом уровне, что делает его весьма устойчивым к моноклональным антителам и антителам, индуцированным вакцинами. Потому команда с кафедры молекулярной биологии Мед центра Техасского института направила внимание на остальные эпитопы — часть антигена, которая распознается сенсором на поверхности соответственного специфичного антитела и может провоцировать выработку этого антитела — для поиска новейших антител.
А именно, создание антител, нацеленных на область спайк-белка, было достигнуто методом инокуляции мышам области RBD необычного (Уханьского) штамма SARS-CoV-2. Разработка секвенирования LIBRA (Linking B cell receiver to antigen specificity via sequencing) была применена для выявления антиген-специфических В-клеток памяти, вырабатывающих антитела к вирусу.
ДНК, кодирующая вариабельные области идентифицированных рецепторов В-клеток, была вставлена в базу антитела иммуноглобулина G1 (IgG1) человека для получения химерных антител. Это привело к образованию 27 антител, нацеленных на RBD, и 7 антител, не нацеленных на RBD.
Потом тест на нейтрализацию вируса выявил семь антител, действенных против уханьского штамма SARS-CoV-2. Одно из этих антител (SW186) показало лучшую эффективность нейтрализации против широкого диапазона вариантов SARS-CoV-2, включая Alpha, Beta, Delta, Gamma, Lambda и Mu. Так, введение SW186 мышам опосля инфецирования альфа-, бета- либо дельта-вариантами SARS-CoV-2 очень снижало вирусную нагрузку в легких. Не считая того, исцеление антителами защитило мышей от утраты веса, повреждения легких и инфильтрации легких медиаторами воспаления.
Неповторимая схема связывания антитела с антигеном
Криоэлектронно-микроскопический анализ комплекса антитело-антиген показал, что эпитоп, на который нацелено антитело SW186, размещен за пределами мотива связывания RBD. Потому данное антитело не связывается с интерфейсом RBD-ACE2.
Эпитоп содержит внутри себя участок гликозилирования (N343), который важен для проникания вируса в клеточки владельца и высококонсервативен посреди коронавирусов человека. Принципиально отметить, что область RBD очень мутирована в вариантах Omicron, что приводит к их иммунной защите от имеющихся антител. Обнаружение высококонсервативного мотива-мишени дозволяет представить, что эти мутации могут не оказывать существенного воздействия на связывание антитела SW186, которое остается действенным.
(A) Общая структура антитела SW186, связанного с эпитопом вне RBD. (B) Стрелкой показан эпитоп на RBD – маленький желобок, состоящий из нескольких ограниченных аминокислот.
Чтоб проверить эту догадку на людях, была сотворена панель человечьих антител методом прививки областей, определяющих комплементарность (CDR), от мышиного SW186. Потом они были протестированы против вариантов Alpha, Beta и Delta. Результаты проявили, что большая часть из этих человечьих антител нейтрализовали тестируемые варианты с эффективностью, аналогичной необычным мышиным антителам SW186. В конце концов, создатели также идентифицировали другое антитело, S309, которое также связывается с эпитопом, включающим N343.
Тем не наименее понижение нейтрализации новейших суб-вариантов Omicron при помощи SW186 и S309 показывает на то, что вирус все еще может генерировать новейшие формы, которые избегают нейтрализации антителами. Предстоящая инженерия, основанная на структуре SW186, может привести к разработке антител, которые будут наиболее обширно эффективны против сегодняшних и будущих вирусов SARS.
Источник
Читайте далее:
