13.05.2020
Расстройства аутистического диапазона (РАС) – это гетерогенная группа нарушений нервно-психического развития, проявляющихся дефицитностью общественного и коммуникативного функционирования и стереотипным поведением. Патогенез РАС, который мог бы разъяснить весь диапазон их симптоматики, до сего времени остаётся невыясненным, что разъясняется многообразием проявлений аутизма. Прошлые исследования находили наиболее 1000 генетических вариантов, предположительно связанных с расположенностью к РАС (но, они могут разъяснить только 10% случаев РАС). Генетическая гетерогенность РАС подчёркивает необходимость определения общих путей его развития и обнаружения единых молекулярных устройств, определяющих симптомы этого заболевания.
Pauline Rontani и соавторами было проведено исследование, опубликованное в апреле 2020 года в журнальчике Molecular Psychiatry. Для того, чтоб найти гены, которые, возможно, несут ответственность за начало развития РАС, создатели за ранее выделили обонятельные стволовые клеточки (ОСК) из биоптатов назального эпителия у 11 пациентов с аутизмом и у 11 условно здоровых людей (контрольная группа). У большинства респондентов было найдено понижение экспрессии транскриптов, кодирующих кофактор молибдена сульфуразу – MOCOS. Этот кофактор нужен для ферментов ксантин оксидоредуктазы (XOR) и альдегидоксидазы (AOX), которые участвуют в обмене пуринов. Как следует, понижение экспрессии MOCOS приводит к тому, что увеличивается чувствительность к оксидативному стрессу, нарушается синаптогенез, также меняется нейротрансмиссии.
Создатели продолжили изучить работу MOCOS и нашли, что его транскрипция приводит к возникновению антисмысловых длинноцепочечных некодируемых РНК (lncRNAs) – COSMOC. Ранее числилось, что эти lncRNAs являются побочными продуктами транскрипции. Но сейчас уже понятно, что они регулируют фактически все стадии экспрессии генов, в том числе и тех, которые могут быть соединены с РАС.
Чтоб уточнить возможность роли COSMOC в экспрессии MOCOS, также их роль в клеточном метаболизме, создатели пользовались первоначальными эталонами ОСК. Они нашли, что, во-1-х, COSMOC вправду участвуют в транскрипции MOCOS, а ,во-2-х, что 10 из 11 пациентов с РАС показали существенное понижение экспрессии COSMOC. Но, у пациентов с синдромом Аспергера её редукция была не так выражена.
Опосля этого создатели проверили варианты транскрипции, когда COSMOC были неактивны. Они нашли изменение работы 639 генов, 11 из которых имеют отношение к РАС (ALDH9A1, DHCR7, ENPP2, FABP3, GLO1, GLUL, LIPA, MOCOS, PPT1, PTBP2, SEMA5A) и иным психологическим расстройствам (YWHAH и UHMK1). При понижении активности COSMOC нарушался синтез липидов, изменялась структура хроматина, изменялся энергетических обмен, нарушалось созревание нейронов и ухудшались финалы аутизма. Респонденты показывали нарушение матеболизма, и они были бы соединены с COSMOC. Создатели нашли изменение окислительно-восстановительных реакций, в итоге чего же увеличивалось количество активного кислорода. В прошлых исследовательских работах увеличение активного кислорода, также понижение количества антиоксидантов аккомпанировало РАС, и предназначение антиоксидантной терапии приводило к улучшению поведения пациентов.
Таковым образом, дисрегуляция MOCOS/COSMOC может явиться биомаркером РАС. Но, четкий механизм их транскрипции в случае РАС остаётся неведомым. Наиболее того, мы знаем какие психические функции ассоциированы с MOCOS, но нам не много понятно о функции COSMOC. К тому же, создатели добавляют, что связь меж COSMOC и MOCOS не постоянно прямопропорциональна: понижение активности COSMOC приводит к понижению экспрессии MOCOS, но не во всех вариантах понижения экспрессии MOCOS снижена активность COSMOC.
Функция COSMOC, может быть, зависит от их локализации. Если они размещены в ядре клеточки, то, возможно, с помощью транскрипционного фактора и РНК-связывающих белков они производят транскрипцию MOCOS. Если же COSMOC находятся в цитоплазме, то они, быть может, помогают в процессинге и сплайсинге мРНК.
Резюмируя вышеупомянутое, можно сказать, что создатели исследования нашли новейшие lncRNA – COSMOC. Понижение их экспрессии, также экспрессии MOCOS наблюдалось фактически у всех респондентов с РАС. Может быть, это и является главным механизмом развития РАС. Следует навести последующие исследования на наиболее подробное исследование функций COSMOC.
Создатель перевода: Вирт К. О.
Источник: Pauline Rontani, Olivier Perche, Louise Greetham, Nicolas Jullien, Bruno Gepner, François Féron, Emmanuel Nivet, Madeleine Erard-Garcia. Impaired expression of the COSMOC/MOCOS gene unit in ASD patient stem cells. Molecular Psychiatry.
Источник
Читайте далее:
