07.04.2020
Существенное число пациентов с приобретенной болью показывают резвое увеличение толерантности к рецептурным опиоидам и почти все из их развивают физическую зависимость от их. Резвый рост количества зависимых и критичный уровень смертности в итоге передозировок опиатами просит скорых мер по разработке новейших анальгетиков, не владеющих аддиктивным потенциалом. Вкупе с тем ученые пробуют лучше осознать и изучить очевидные различия в фармакодинамических и фармакокинетических свойствах уже имеющихся синтетических опиоидов, таковых, к примеру, как оксикодон и фентанил, владеющих довольно высочайшим аддиктивным потенциалом и метадона, который не имеет такового массивного эйфоризирующего деяния, как большая часть остальных опиоидов. Так, исследованием фармакодинамических различий меж морфином и метадоном занимаются исследователи внутренней лаборатории NIDA Ning-Sheng Cai с соавт.
Все опиоидные болеутоляющие средства являются селективными агонистами μ-опиоидных рецепторов (MOR). Данные сенсоры опосредует как анальгетические, так и эйфорические эффекты опиоидных препаратов. Крайние реализуются методом активации MOR в дофаминергических областях мозга, в особенности в вентральной тегментальной области (VТА) и прилежащем ядре (NАc), что потенцирует высвобождение дофамина в данных областях и является нейрофизиологической и анатомической основой для развития хим аддикций. Так же агонистом MOR является и метадон, который считается даже наиболее действенным MOR -лигандом, чем морфин. Не считая того, принимая во внимание наиболее высшую проницаемость метадона через ГЭБ, предполагается, что метадон является наиболее действенным анальгетиком, чем морфин. По сути, у экспериментальных звериных метадон, как сообщается, вызывает существенно наиболее выраженную антиноцицию, чем морфин. Тем не наименее «подкрепляющий» эффект метадона выражен существенно слабее. Это было экспериментально доказано при использовании способа микродиализа у лабораторных звериных: метадон в концентрациях как 10, так и 100 мкм не вызывал выраженного роста внеклеточного дофамина в VТА, данный эффект наблюдался только при внедрении еще наиболее высочайшей концентрации метадона в 300 мкм, в то время как перфузия в VТА всех концентраций морфина (1, 3 и 10 мкм) приводила к значительному и долговременному дозозависимому высвобождению сомато-дендритного дофамина. Таковым образом, в полном согласии с биохимическими данными, малая концентрация метадона, нужная для того, чтоб вызвать существенное высвобождение дофамина в VTA, была на 2 порядка больше, чем у морфина (300 мкм против 3 мкм соответственно). В отличие от результатов, приобретенных в VTA, перфузия концентраций морфина (10 мкм) либо метадона (300 мкм) не приводила к локальному высвобождению дофамина в NAc. При всем этом дозы метадона выше 1 мг / кг вызывают существенное высвобождение дофамина в NAc. В отличие от метадона системное введение морфина (1 мг/кг внутривенно) приводило к значительному высвобождению дофамина как в VTA, так и в NAc.
Такое существенное фармакологическое различие меж действием морфина и метадона определяется гетеромеризацией MOR со специфичными галаниновыми сенсорами с следующей модификацией активности MOR средством аллостерической регуляции и конфигурацией его фармакологических параметров.
Нейропептид галанин действует как модулятор нейромедиации как в ЦНС, так и ВНС. Данный функциональный нейропептид, экспрессируемый в разных типах клеток ЦНС, также воспринимает роль в нейроэндокринной регуляции, содействует обучению и памяти, оказывает воздействие на настроение, ноцицепцию и аппетит. Галанин активирует 3 подтипа рецепторов: сенсор Gal1 (Gal1R), Gal2R и Gal3R. Gal1R и Gal2R обширно экспрессируются в ЦНС, в том числе в кортикальной, таламической и гипоталамической областях, также в спинном мозге, тогда как Gal3R имеет наиболее ограниченное присутствие в ЦНС и в большей степени экспрессируется в периферических тканях. Галанин коэкспрессируется с разными нейротрансмиттерами и кооперирует с главными восходящими норадренергическими, серотонинергическими, гистаминергическими и холинергическими способами. За крайние два десятилетия в нескольких доклинических исследовательских работах было зафиксировано воздействие галаниновой системы на поведенческие реакции, опосредованные введением морфина. Так, к примеру, на звериных моделях централизованное введение галанина перекрыло положительные эффекты морфина, в то время как введение галаниноподобных молекул ослабляло симптомы отмены морфина. Броско, что у людей варианты генома со слабенькой кодирующей способностью галанина, были идентифицированы как потенциальные причины уязвимости для развития героиновой зависимости. Биохимические и поведенческие исследования также проявили функциональное присутствие галанина и галаниновых рецепторов в дофаминергических областях, включая вышеупомянутые VTA и NAc, которые могут опосредовать антагонистическое действие галанина на опиоид-индуцированную реакцию вознаграждения. Также в опытах на грызунах было показано, что галанин нарушает индуцированное опиоидами высвобождение внеклеточного дофамина в VTA крыс. При всем этом гетеромеры меж GalR1 и MOR в вентральной тегментальной области звериных ослабляло эффекты метадона, но не остальных опиоидов, которые содействовали высвобождению дофамина.
В недавнешней литературе уже не один раз говорилось, что механизм гетеромеризации рецепторов, связанных с G-белком (GPCR), может приметно модулировать функции сенсора. Так, к примеру, гетеромеризация аденозин-дофаминовых рецепторов второго типа в базальных ганглиях способна приметно ослаблять функцию дофаминовых рецепторов. А гетеромеризация MOR и сенсора холецистокинина b понижает опиоидную анальгезию.
В процессе исследовательских работ ученым удалось узнать, что фармакологические отличительные характеристики метадона также определяется действием гетеромеризации, а конкретно – гетеромеризацией MOR с галаниновыми сенсорами 1 типа Gal1R (Gal1Rs) в вентральном стриатуме, что приводит к глубочайшему понижению «подкрепляющего» деяния метадона по сопоставлению с иными опиатами, активирующими дофаминергическую систему VTA-NAc. Таковым образом для конкретной активации MOR в VTA нужна еще наиболее высочайшая концентрация метадона по сопоставлению с морфином, фентанилом.
В совокупы результаты микродиализных тестов с морфином и метадоном разрешают представить, что гетеромеры μ-опиоида–Gal1R опосредуют дофаминергические эффекты опиоидов в VTA-NAc.
Эти исследования подчеркивают не только лишь сложную роль галаниновой системы в нейропластичности мозговых структур, приводящей к развитию физической зависимости, да и необходимость наилучшего осознания устройств, опосредующих действие синтетических опиоидов. Так как сегоднящая опиоидная эпидемия диктует необходимость поиска новейших способов исцеления наркомании и вмешательств, снижающих аддиктивный потенциал опиоидных анальгетиков, осознание действия MOR-таргетных опиоидов на гетеромеры MOR–Gal1R может посодействовать предсказать потенциальную активизацию либо ингибирование дофаминового пути вознаграждения новенькими синтетическими опиоидами. Беря во внимание разнообразную роль галаниновых рецепторов в главных физиологических функциях, будет также принципиально осознать роль гетеромеров опиоид-галаниновых рецепторов за пределами дофаминергической системы вознаграждения.
Создатель перевода: Ю.М. Шайдеггер
Источник
Вспомогательнее материалы:
Источник
Читайте далее:
