Нарушение экспрессии генов COSMOC/MOCOS у детей с РАС

13.05.2020

 

Расстройства аутистического спектра (РАС) – это гетерогенная группа нарушений нервно-психического развития, проявляющихся недостаточностью социального и коммуникативного функционирования и стереотипным поведением. Патогенез РАС, который мог бы объяснить весь спектр их симптоматики, до сих пор остаётся  невыясненным, что объясняется разнообразием проявлений аутизма. Предыдущие исследования обнаруживали более 1000 генетических вариантов, предположительно связанных с предрасположенностью к РАС (однако, они могут  объяснить лишь 10% случаев РАС). Генетическая гетерогенность РАС подчёркивает необходимость определения общих путей его развития и обнаружения единых молекулярных механизмов, определяющих симптомы этого заболевания.  

 

Pauline Rontani и соавторами было проведено исследование, опубликованное в апреле 2020 года в журнале Molecular Psychiatry. Для того, чтобы определить гены, которые, вероятно, ответственны за начало развития РАС, авторы предварительно выделили обонятельные стволовые клетки (ОСК) из биоптатов назального эпителия у 11 пациентов с аутизмом и у 11 условно здоровых людей (контрольная группа). У большинства респондентов было обнаружено снижение экспрессии транскриптов, кодирующих кофактор молибдена сульфуразу – MOCOS. Этот кофактор необходим для ферментов ксантин оксидоредуктазы (XOR) и альдегидоксидазы (AOX), которые участвуют в обмене пуринов. Следовательно, снижение экспрессии MOCOS приводит к тому, что  повышается  чувствительность к оксидативному стрессу, нарушается синаптогенез, а также изменяется нейротрансмиссии. 

 

Авторы продолжили исследовать работу MOCOS и обнаружили, что его транскрипция приводит к появлению антисмысловых длинноцепочечных некодируемых РНК (lncRNAs) – COSMOC. Ранее считалось, что эти lncRNAs являются побочными продуктами транскрипции. Но сегодня уже известно, что они регулируют практически все стадии экспрессии генов, в том числе и тех, которые могут быть связаны с РАС. 

 

Чтобы уточнить возможность участия COSMOC в экспрессии MOCOS, а также их роль в клеточном метаболизме, авторы воспользовались первоначальными образцами ОСК. Они обнаружили, что, во-первых, COSMOC действительно участвуют в транскрипции MOCOS, а ,во-вторых, что 10 из 11 пациентов с РАС продемонстрировали значительное снижение экспрессии COSMOC. Однако, у пациентов с синдромом Аспергера её редукция была не так выражена. 

 

После этого авторы проверили варианты транскрипции, когда COSMOC были неактивны. Они обнаружили изменение работы 639 генов, 11 из которых имеют отношение к РАС (ALDH9A1, DHCR7, ENPP2, FABP3, GLO1, GLUL, LIPA, MOCOS, PPT1, PTBP2, SEMA5A) и другим психическим расстройствам (YWHAH и UHMK1). При снижении активности COSMOC нарушался синтез липидов, изменялась структура хроматина, изменялся энергетических обмен, нарушалось созревание нейронов и ухудшались исходы аутизма. Респонденты демонстрировали нарушение матеболизма, и они могли быть связаны с COSMOC. Авторы обнаружили изменение окислительно-восстановительных реакций, в результате чего увеличивалось количество активного кислорода. В предыдущих исследованиях повышение активного кислорода, а также снижение количества антиоксидантов сопровождало РАС, и назначение антиоксидантной терапии приводило к улучшению поведения пациентов. 

 

Таким образом, дисрегуляция MOCOS/COSMOC может явиться биомаркером РАС. Однако, точный механизм их транскрипции в случае РАС остаётся неизвестным. Более того, мы знаем какие психологические функции ассоциированы с MOCOS, но нам мало известно о функции COSMOC. К тому же, авторы добавляют, что связь между COSMOC и MOCOS не всегда прямопропорциональна: снижение активности COSMOC приводит к снижению экспрессии MOCOS, но не во всех случаях снижения  экспрессии MOCOS снижена активность COSMOC. 

 

Функция COSMOC, возможно, зависит от их локализации. Если они расположены в ядре клетки, то, вероятно, при помощи транскрипционного фактора и РНК-связывающих белков они осуществляют транскрипцию MOCOS. Если же COSMOC находятся в цитоплазме, то они, может быть, помогают в процессинге и сплайсинге мРНК. 

 

Резюмируя вышесказанное, можно сказать, что авторы исследования обнаружили новые  lncRNA – COSMOC. Снижение их экспрессии, а также экспрессии MOCOS наблюдалось практически у всех респондентов с РАС. Возможно, это и является основным механизмом развития РАС. Следует направить дальнейшие исследования на более подробное изучение функций COSMOC. 

 

Автор перевода: Вирт К. О.

 

Источник: Pauline Rontani, Olivier Perche, Louise Greetham, Nicolas Jullien, Bruno Gepner, François Féron, Emmanuel Nivet, Madeleine Erard-Garcia. Impaired expression of the COSMOC/MOCOS gene unit in ASD patient stem cells. Molecular Psychiatry.

 

Источник

0/5 (0 Reviews)
Рейтинг
expert@sppe.ru/ автор статьи
Загрузка ...