15.03.2020
Понятно, что самоубийства являются одним из основных вызовов для современного здравоохранения. Наиболее 800000 людей гибнут в итоге суицида любой год, и приблизительно в 20 раз большее число людей совершает суицидальные пробы. Суицидальный риск представляет из себя весьма сложную систему, включающую в себя как био, так и психосоциальные и культуральные причины. Тем не наименее, невзирая на колоссальную общественную и экономическую значимость препядствия суицидов, био субстрат суицидального поведения все еще не определен.
На нынешний денек, на основании результатов GWAS-исследований (Genome-Wide Association Study, полногеномный поиск ассоциаций) не удалось найти выраженные ассоциации полиморфизмов каких-либо определенных генов с СП. Из этого можно прийти к выводу, что суицидальный риск очень полигенный по собственной природе и что генетические варианты разъясняют только малую часть наблюдаемых фенотипических вариантов. Понятно, что на суицидальный риск влияют влияют такие «небиологические» причины, как свита, стиль жизни, степень развития психических устройств совладания со стрессом (копинг-механизмов). Но благодаря крайним достижениям молекулярной биологии нам сейчас понятно, что в нашем организме имеется некоторая нить, связывающая условно «био» (генетические) и «небиологические» (психосоциальные, средовые) причины. Данной нитью являются эпигенетические процессы, дозволяющие изменять экспрессию определенных генов в определенных клеточках и тканях нашего организма в ответ на конфигурации причин наружной среды. В текущее время размещено довольно огромное количество исследовательских работ, посвященных роли метилирования ДНК и остальных эпигенетических действий в развитии разных психологических болезней и состояний, в том числе, и в появлении суицидального поведения. Но, к огорчению, главным ограничением исследовательских работ, посвященных метилированию ДНК в тканях мозга суицидентов, являются достаточно мелкие подборки в силу труднодоступности нужных био образцов. Не считая того, большая часть схожих исследовательских работ фокусировалась на определенных генах-кандидатах, и только маленькое число работы было посвящено изменениям метилирования ДНК на уровне целого генома. Чтоб обойти эти ограничения и получить достоверные результаты Policicchio et al. провели мета-анализ полногеномных исследовательских работ метилирования ДНК в тканях мозга совершивших суицид.
Создатели сконцентрировались на 2-ух областях мозга – префронтальной коре (prefrontal cortex, PFC) и мозжечке (cerebellum, CER) в силу имеющихся данных о вовлеченности данных областей в процессы формирования суицидального поведения. В качестве группы сопоставления во включенных в анализ исследовательских работах были выбраны погибшие неожиданной гибелью лица без задокументированной истории наличия того либо другого психологического заболевания либо суицидального поведения. Для каждой из 2-ух областей мозга был проведен отдельный мета-анализ. Всего, таковым образом, в мета-анализ по PFC вошло 4 когорты пациентов (n=211), по CER – 3 когорты (n=114). Не считая того, во 2-ой части работы Policicchio et al. ассоциировали эпигенетические конфигурации также меж суицидентами (n=80) и лицами, страдавшими при жизни психологическими расстройствами (шизофрения, депрессия и биполярное расстройство), но не имевшими задокументированных свидетельств выраженного СП (n=50).
Для начала создатели изучили точечные различия в метилировании всякого CpG-сайта (CpG-сайтом именуют участок последовательности ДНК, где за цитозином идет гуанин; конкретно по данным участкам и метилируется ДНК), другими словами, определяли DMP (differnetialy methylated positions). Создатели нашли в PFC весомый DMP, расположенный в интронной части гена ELAVL4, который у суицидентов метилируется существенно меньше, чем в группе контроля (p=3,30E-08). Ген ELAVL4 играет значимую роль в действиях трансляции и стабилизации мРНК, в особенности в клеточках мозга, являясь, таковым образом, нехорошим регулятором пролиферации, дифференцировки и активности стволовых нервных клеток. Известна также связь конфигураций активности этого гена с заболеванием Альцгеймера, шизофренией и аутизмом.
При исследовании мозжечка создатели нашли 6 важных DMP. Более весомым (p=3,06E-11) оказалось различие в метилировании участка экзона 1 гена PUS3. Данный ген шифрует фермент, ответственный за посттранскрипционную обработку тРНК, также ассоциирован с задержкой интеллектуального развития и иными нарушениями развития нервной системы. Остальные DMP также находились в конкретной близости с генами, ассоциированными с разными психиатрическими фенотипами, например, с геном ZIC1, играющим важную роль в развитии мозжечка, либо с геном RASD2, модулирующим дофаминергическую нейротрансмиссию. Не считая того, один из DMP оказался размещен в 5’-НТО (5’-нетранслируемая область – участок ДНК, соответственный одноименному участку мРНК, расположенному перед кодирующей областью и ответственному за регуляцию действий трансляции) гена IRF2 (регуляторный фактор интерферона 2). Этот участок несет ответственность за регуляцию экспрессии генов, вовлеченных в процессы воспаления и иммунного ответа в мозге. Эта находка является еще одним доказательством роли иммунологических действий в развитии психологической патологии и суицидального поведения а именно.
С учетом того, что в одном гене может находиться несколько расположенных рядом СpG-сайтов, характеристики метилирования которых нередко коррелируют, создатели провели также региональный анализ конфигураций, выявляя тем конфигурации не по отдельным «точкам» – DMP, а по целым участкам ДНК – DMR (differentially methylated region). С помощью данного способа создатели нашли 3 и 8 DMR в PFC и в мозжечке соответственно. Более достоверным DMR в PFC оказался участок интрона 1 гена WRB, все 5 CpG-участков которого были гипометилированы у суицидентов по сопоставлению с группой контроля. Крайние исследования подразумевают роль кодируемого сиим геном белка Wrb в фоторецепторной синаптической передаче у модельных рыбок данио-рерио (zebrafish). Не считая того, в мышиных моделях когнитивных нарушений при синдроме Дауна экспрессия этого гена была изменена. Все это свидетельствует о роли гена WRB в развитии и функционировании ЦНС. Иной достоверный DMR был найден около промоторного участка гена PSORS1C3. Хотя роль этого гена не до конца ясна, предполагается, что он регулирует экспрессию близкорасположенных генов, связанных с иммунитетом, также является вероятным геном, ассоциированным с риском развития псориаза. Чтоб добавочно изучить роль этого DMR, создатели добавочно изучили экспрессию PSORS1C3, также близкорасположенного гена POU5F1. Создатели не нашли важных конфигураций в экспрессии этих генов у суицидентов по сопоставлению с группой контроля. Ученые подразумевают, что, по всей вероятности, изменению экспрессии подверглись другие гены, или затронули ранее неведомые другие сплайсинговые варианты мРНК соответственных генов. В конце концов, 3-ий DMR был найден в промоторном регионе гена LGALS1, размещенного на 22-ой хромосоме и играющего роль в регулировании иммунных действий. Броско, что конфигурации метилирования этого участка ДНК ассоциированы с развитием шизофрении.
В мозжечке более весомым DMR оказался участок интронной последовательности гена CERC2. Все 4 CpG данного региона гиперметилированы у суицидентов по сопоставлению с группой контроля. Этот ген вовлечен в регулирование экспрессии циклина Е (1-го из главных ферментов, участвующих в регуляции клеточного цикла) в пролифирирующих клеточках. Любопытно, что ранее в литературе не встречались указания на ассоциацию экспрессии этого гена с суицидальным поведением. Иным увлекательным DMR оказался участок экзона 10 гена SLC44A4, преждевременное исследовавшийся в контексте связи особенностей головного комплекса гистосовместимости и риска развития шизофрении. Иной DMR был найден в экзоне 3 гена WWTR1, транскрипционного коактиватора, ассоциированного, в том числе, и с поддержанием жизнеспособности нейронов. Наиболее того, в одном из GWAS, посвященных психологическому и моторному развитию малышей, была показана связь меж миссенс-вариантом этого гена и когнитивным недостатком. Броско, что очередной DMR оказался размещен в гене MED13L, ассоциированного с задержкой умственного развития и, как следует, также играющего важную роль в развитии нервной системы.
Чтоб проверить, являются ли обнаруженные конфигурации специфичными конкретно для завершенного суицида, или является следствием имеющихся аффективных и психотических расстройств, создатели провели доп сопоставление особенностей метилирования ДНК в мозжечке у суицидентов и у лиц с психиатрическими диагнозами, погибших без предыдущего суицидального поведения. Создателями было найдено, что выявленные DMP, по большей части, специфичны конкретно для суицида самого по для себя и не соединены с коморбидными психологическими болезнями. К огорчению, из-за ограничений подборки, создателям не удалось провести схожий анализ для PFC.
Необходимо отметить, что Policicchio et al. были получены убедительные подтверждения специфичных для суицидального поведения особенностей метилирования ДНК, ассоциированных, основным образом, с генами, регулирующими развитие центральной нервной системы и имунный ответ в тканях мозга. Таковым образом, данное исследование можно разглядывать как 1-ый шаг к определению специфичных эпигенетических биомаркеров такового всеохватывающего явления, как суицидальное поведение, вне его связи с определенными психологическими болезнями.
Создатель перевода: Кибитов А.А.
Источник: Policicchio, S., Washer, S., Viana, J. et al. Genome-wide DNA methylation meta-analysis in the brains of suicide completers. Transl Psychiatry 10, 69 (2020).
Источник
Читайте далее:
