Материал подготовлен при поддержке Поликлиники психиатрии «Доктор САН» (Санкт-Петербург)
Невзирая на разнообразные трудности, психиатрия продолжает освоение современной фармакогенетики. Большие мед центры систематически используют фармакогенетику в собственной работе, способности фармакогенетического тестирования расширяются, а сама мысль тестирования воспринимается медиками и пациентами со все большей доброжелательностью.
Значимой неувязкой как и раньше остается отсутствие стандартизации генетических тестов. Стандартизация нужна для убыстрения внедрения фармакогенетики и является базовым компонентом лабораторной медицины. Сейчас фармакогенетическое тестирование в главном не стандартизировано.
Мы считаем, что скопленных данных о содействии генов и фармацевтических средств довольно для сотворения малого обычного набора фармакогенетических тестов. На базе инфы о содействии генов и 91 психотропного продукта составлена малая обычная панель тестирования для использования в психиатрии. В числе изученных препаратов 23 антидепрессанта, 23 нейролептика, 17 анксиолитиков/снотворных, 14 противосудорожных средств, 7 фармацевтических средств от синдрома недостатка внимания и гиперактивности, 7 фармацевтических средств, применяемых при лечении зависимости. Данные о содействии генов и фармацевтических средств взяты из 7 доступных фармакогенетических баз, в множестве которых PharmGKB, аннотации по применению FDA, клинические советы Dutch Pharmacogenetics Working Group (DPWG) и др.
Выявлено в общей трудности 448 неповторимых взаимодействий меж генами и лекарствами, имеющих отношение к психиатрии. Большая часть (59 %) из этих взаимодействий включали два фермента цитохрома Р450 (CYP2D6 и CYP2C19) и антидепрессивные препараты, а именно селективные ингибиторы оборотного захвата серотонина (СИОЗС) и трициклические антидепрессанты (ТЦА). Также был отмечен ряд подтвержденных взаимодействий меж 2-мя генами антигена лейкоцитов человека (HLA-A и HLA-B) и противосудорожными средствами (карбамазепин, окскарбазепин и фенитоин). Доказанные взаимодействия генов CYP2C9 и POLG ограничены фенитоином и вальпроевой кислотой соответственно.
Предлагаемая нами панель, при помощи которой докторы могут получить нужные фармакогенетические данные, включает 16 вариантов аллелей в 5 генах:
- CYP2C9
- CYP2C19
- CYP2D6
- HLA-A
- HLA-B
CYP2C9
CYP2C9 имеет наиболее 60 узнаваемых вариантов аллелей и участвует в метаболизме ряда нередко применяемых фармацевтических средств (к примеру, целекоксиба, варфарина). CYP2C9 интенсивно участвует лишь в метаболизме лишь 1-го из исследованных 91 психотропных препаратов – фенитоина. Фенитоин является одним из более нередко назначаемых противоэпилептических препаратов во всем мире, невзирая на узенькое терапевтическое окно, широкую межиндивидуальную вариабельность клиренса и связь с томными дерматологическими побочными реакциями. Хотя фенитоин обычно не назначается психиатрами, психиатры часто привлекаются к исцелению нездоровых эпилепсией из-за высочайшего уровня депрессии и суицидальности у таковых пациентов. Таковым образом, наличие CYP2C9 в малой панели тестирования оправдано. Рекомендуется понижение дозы фенитоина на 25 % для пациентов, несущих один аллель с пониженной функцией (*2, *3), и понижение дозы на 50 % для лиц, несущих два из этих аллелей.
Наша малая панель CYP2C9 включает тестирование на оба варианта аллелей. Результаты должны интерпретироваться с учетом данных о частоте этих аллелей в определенных этнических группах.
CYP2C19
CYP2C19 весьма важен для метаболизма СИОЗС, а конкретно циталопрама, эсциталопрама и сертралина, также нескольких ТЦА (к примеру, амитриптилина, кломипрамина, доксепина, имипрамина и тримипрамина). Индивидам, несущим два нефункциональных аллеля (т. е. *2, *3, *4, *4B, *5, *6, *7, *8, *22, *24, *35), будет нужно понижение рекомендуемой исходной дозы этих антидепрессантов на 50 %. Люди с одним обычным и одним повышенно многофункциональным аллелем (т. е. *1/*17) либо 2-мя аллелями с завышенной функцией (т. е. *17/*17), возможно, будут неадекватно отвечать на исцеление, им может принести пользу другой антидепрессант, который не метаболизируется CYP2C19.
Предлагаемая малая панель содержит в себе два нефункциональных (*2, *3) и один повышенно многофункциональный аллель (*17) CYP2C19.
CYP2D6
CYP2D6 участвует в метаболизме 20-30 % фармацевтических средств, включая все ТЦА, большая часть СИОЗС и около половины всех нейролептиков. CYP2D6, может быть, является одним из более сложных генов, связанных с метаболизмом фармацевтических средств. Эта сложность обусловливает высочайший уровень гетерогенности вариантов аллелей, включенных в коммерческие испытания CYP2D6.
Наш малый набор аллелей CYP2D6 включает четыре аллеля без функции (*3, *4, *5, *6), три аллеля с пониженной функцией (*10, *17, *41) и два аллеля с завышенной функцией (*1xN, *2xN).
HLA-A и HLA-B
Два аллеля HLA-A*31:01 и HLA-B*15:02 очень соединены с дерматологическими реакциями опосля внедрения ароматичных противосудорожных средств (к примеру, карбамазепина, окскарбазепина, фенитоина). Степень тяжести этих реакций побудила Управление по санитарному надзору за качеством пищевых товаров и медикаментов США (FDA) и Министерство здравоохранения Канады советовать тестирование HLA-B*15:02 перед предназначением этих фармацевтических средств, в особенности лицам китайского и Юго-Восточного азиатского происхождения, которые почаще являются носителями этого аллеля. Консорциум по внедрению медицинской фармакогенетики (CPIC) советует тестировать HLA-A*31:01 и HLA-B*15:02 при предназначении карбамазепина, окскарбазепина и фенитоина. Для всех 3-х фармацевтических средств CPIC советует употреблять другой продукт, если тест подтверждает присутствие аллеля HLA-A*31:01 (карбамазепин) либо HLA-B*15:02 (карбамазепин, окскарбазепин и фенитоин).
Наша малая панель содержит в себе HLA-A*31:01 и HLA-B*15:02.
***
Предлагаемая малая панель фармакогенетического тестирования базирована на современных фактических данных и наставлениях по исцелению, составленных группами профессионалов. Тем не наименее, нужно сделать несколько принципиальных оговорок.
Во-1-х, предлагаемую панель следует разглядывать как малый эталон, на базе которого докторы, планирующие употреблять эти испытания в собственной практике, в состоянии сделать выбор из огромного количества фармакогенетических тестов. Панели, обхватывающие наиболее широкий набор генов и аллелей, предпочтительны, так как их применение дозволяет очень употреблять генетическую информацию и понизить потребность в повторных тестированиях генов/аллелей, имеющих отношение к психиатрическому исцелению.
Во–вторых, предлагаемая группа тестов составлена без учета взаимодействия меж генами.
В-3-х, наш предлагаемый малый набор тестов просит постоянного обновления (CPIC публикует освеженные советы для большинства пар ген-лекарство приблизительно любые 3 года) по мере роста базы данных.
В-4-х, панель тестов составлена на базе животрепещущих доказательств. Не существует одного представления о том, кому и на каком шаге оказания мед помощи следует проводить фармакогенетическое тестирование, хотя, возможно, оно будет более животрепещущим для пациентов, которые не смогли получить пользу по последней мере от 1-го лекарства и/либо мучаются от мощных побочных эффектов.
В-5-х, фармакогенетическое тестирование следует разглядывать как вспомогательный инструмент для наиболее четкого выбора лекарства и дозы. Результаты тестирования следует разглядывать совместно с иными данными: пол пациента, возраст, сопутствующие заболевания, питание, курение, остальные принимаемые лекарства и т. д.
Материал подготовлен при поддержке Поликлиники психиатрии «Доктор САН» (Санкт-Петербург)
Создатель перевода: Филиппов Д.С.
Источник: Bousman C, Maruf AA, Müller DJ. Towards the integration of pharmacogenetics in psychiatry: a minimum, evidence-based genetic testing panel. Curr Opin Psychiatry. 2019 Jan;32(1):7-15.
Источник
Читайте далее:
