22.09.2019
Расстройства аутистического диапазона (РАС) – это расстройство нервно-психического развития, характеризующееся нарушением общественного и коммуникативного функционирования, возникновением стереотипий, страхов и необыкновенных увлечений. РАС являются на генном уровне опосредованными болезнями. Они соединены с вариантами генов, кодирующих нейротрансмиссию. Белок Rac1, являющийся G-белком и относящийся к семейству гуанозинтрифосфатаз (ГТФаз), играет одну из главных ролей как в модуляции рецепторов синапса, так и в клеточном возбуждении. Rac1 был идентифицирован как взаимноусиливающий фактор огромного количества белков, кодирующих гены завышенного риска аутизма: SHANK, FMR1, NRXN, AUTS2. Нарушение продукции этих генов провоцирует оборотные Rac1 эффекты. Так, нефункциональности в SHANK и AUTS2 понижают активность Rac1, а FMR1 напротив, активизируют Rac1, и оба этих эффекта приводят к нарушению нервно-психического развития с разными поведенческими проявлениями. Потому восстановление адекватной работы этого белка является залогом удачной корректировки аутистического синдрома. К тому же, осознание роли Rac1 в синапсе быть может принципиальным в определении синаптических причин в развитии РАС.
Активность Rac1 регулируется гуанин нуклеотид-обменным фактором (GEFs) и белками-активаторами ГТФазной активности (GAPs). Doc4 является атипичным GEF для Rac1, содействующим возникновению РАС и аутистического синдрома. Doc4 размещается на хромосоме 7q31.1 – аутизм-чувствительном локусе, в каком находятся гены, ответственные за РАС, когнитивное развитие и речь. Недавнешние исследования нашли варианты Doc4, экспрессии которых могут приводить к аутизму: это единичные нуклеотидный варианты (SNV), хромосомные микроделеции и дупликации. Считается, что это ведёт к понижению функций этого гена: некие микроделеции приводят к удалению участков различной длины на С-терминали белков гена Doc4, который отвечает за активность Rac1. Кроме этого, в крови 2-ух популяций деток с РАС был повышен уровень мРНК в лимфобластах, образованной средством Doc4. Ещё было найдено, что Doc4 играет роль в определении направления аксонов и в разветвлённости дендритов. Но, это исследование было проведено in vitro. Каким же образом нефункциональность Doc4 приводит к повреждению синапсов и возникновению аутистикоподобного поведения, остаётся неведомым.
В августе 2019 года в журнальчике Molecular Psychiatry было размещено исследование Daji Guo и соавторов. Учёные воспроизвели линию мышей с недостаточной экспрессией гена Doc4 во всём организме (Dock4 KO мыши). Эти мыши показывали неадекватность в соц поведении, вокализациях, уровне волнения, обучении и запоминании. Данные симптомы сопровождались понижением количества гиппокамп-возбуждающих синапсов и подавленной нейротрансмиссией в их. Было найдено, что делеция хромосом в в участке С1 гиппокампа провоцировала те же симптомы. Недостаток экспрессии Doc4 вызывал понижение активности Rac1 в гиппокампе. Это уменьшало интенсивность нейротрансмиссии и подавляло активность АМРА (альфа-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовой кислоты) рецепторов и NMDA (N-метил-D-аспартат) рецепторов. Нормализация активности Rac1 в гиппокампе лабораторных мышей содействовала восстановлению нейротрансмиссии и корректировки общественного поведения. Восстановление работы NMDA-рецепторов также улучшило их социализацию.
Данное исследование позволило выявить неописанные ранее Doc4-Rac1-зависимые механизмы. Средством данного механизма регулируется работа субъединиц GluA2, GluN1, GluN2A и GluN2B глутаматных рецепторов. Условием для восстановления общественного функционирования является увеличение активности Rac1 в области С1 гоппокампа, где снижена экспрессия Doc4. Внедрение в исследовании активаторов NMDA-рецепторов – их парциального анониста D-циклоскрина – привело к тому, что мыши заинтересовались созданием контактов с сородичами. Как следует, можно прийти к выводу, что Doc4-Rac1-зависимый механизм регуляции гиппокампа контролирует социализацию.
Таковым образом, up-регуляция и down-регуляция синтеза синаптических белков соединены с аутистическим синдромом. Усиление синтеза приводит к нарушению нейротрансмиссии и, как следствие, к неадекватно у поведению (что видно на примере синдрома ломкой Х-хромосомы, для которого характерен аутистический синдром). Понижение синтеза синаптических белков тоже приводит к возникновению аутистических черт в фенотипе. Не считая этого, смоделированных на мышах аутизм вследствие нарушения трансляции был редуцирован с помощью ISRIB – молекулы, стимулирующей трансляцию. В процессе исследования также было найдено, что рвение к новеньким контактам у мышей зависело от обычного уровня синтеза белков в глутаматных сенсорах (в особенности в NMDA-рецепторах), что регулируется Doc4, а его мишенью является Rac1. Обычный уровень синтеза белков в различных областях мозга помогает сформировать социальную память, а гиппокамп несет ответственность за их взаимодействие (в особенности участок С1).
Rac1 – это довольно изученный регулятор актина, содействующий нормальному функционированию нервной клеточки средством активации работы «метода» нейротрансмиссии. Создатели исследования нашли его ранее неведомую роль в синтезе белка. Так, Rac1, получив сигнал от генов, ассоциированных с РАС, может двояко влиять на актин, зависимо от степени активности синапса. То, что при нормализации работы этого белка понижается выраженность аутистического поведения у животнго, гласит о том, что Rac1 может являться терапевтической мишенью и у людей. Механизмы, через которые он регулирует синтез белков, может быть, последующие.
Во-1-х, Rac1 активирует белок mTOR, и его мишень p70S6K (70-kDa рибосомальная-S6-киназа) – активатор трансляции. Во-2-х, активный Rac1 отделяет CYFIP (цитоплазматический FMRP1-взаимодействующий белок) от CYFIP- FMRP1-комплекса. Потом CYFIP активирует трансляцию. Следующие исследования должны быть ориентированы на уточнение механизма синтеза Doc4/Rac1-зависимых белков как в норме, так и при РАС.
При РАС возникает изменение соотношения активация/ингибиция синаптической передачи в разных зонах мозга. Создатели новейшего исследования нашли понижение активности нейротрансмиссии в пирамидных клеточках С1-зоны гиппокампа у специально выведенной группы мышей, что ведёт к угнетению активности клеточки. Нарушение работы NMDA-рецепторов явилось главный предпосылкой возникновения проблем в социализации мышей. Внедрение анонимов данных рецепторов содействовало улучшению состояния. Сниженная нейротрансмиссия в синапсах с GluN2B сенсорами обнаруживает их связь с аутистическимм симптомами.
Подытоживая вышеупомянутое, следует сказать, что последующие исследования РАС, может быть, нужно навести конкретно на глутаматные NMDA сенсоры.
Создатель перевода: Вирт К.О.
Источник: Daji Guo, Yinghui Peng, Laijian Wan, Xiaoyu Sun, Xiaojun Wang, Chunmei Liang, Xiaoman Yang, Shengnan Li, Junyu Xu, Wen-Cai Ye, Bin Jiang, Lei Shi. Autism-like social deficit generated by Dock4 deficiency is rescued by restoration of Rac1 activity and NMDA receptor function. Molecular Psychiatry.
Источник
Читайте далее:
