В 2019 году группа исследователей с факультета биологии Рочестерского института направила внимание на то, что ген сиртуина 6 (SIRT6) отвечает за наиболее действенное восстановление ДНК у видов с большей длительностью жизни. В итоге SIRT6 нередко именуют “геном долголетия”. В новеньком исследовании та же команда указывает, что редчайший вариант этого гена владеет еще большей способностью к восстановлению ДНК: оказывается, этот генетический вариант встречается у неких столетних людей.
С годами наша ДНК становится все наиболее подверженной поломкам, что может привести к генетическим перестройкам и мутациям, соответствующим для рака и старения. Это справедливо для всех млекопитающих. Потому исследователи издавна выдвинули догадку о том, что репарация ДНК играет важную роль в определении длительности жизни человека. Таковым образом, организмы с большей длительностью жизни могли выработать наиболее действенные регуляторы репарации ДНК. В исследовании 2019 года, проведенном Верой Горбуновой, доктором биологии Рочестерского института, и ее командой, изготовлен вывод, что сверхэкспрессия белка SIRT6 приводит к повышению длительности жизни (и напротив, недостаток этого белка вызывает раннее старение).
Исследователи провели новое исследование, чтоб лучше осознать защитную роль этого белка в процессе старения; их результаты доступны на сервере подготовительных исследовательских работ bioRxiv. Исследовав геном подборки столетних евреев-ашкенази, они нашли, что некие из их имели аллель SIRT6, содержащий две связанные подмены (N308K/A313S), которые не встречались в контрольной группе (евреи-ашкенази, не являющиеся столетними). Эта аллель обеспечивает завышенную стимуляцию репарации разрывов ДНК и наиболее мощное разрушение раковых клеток по сопоставлению с немутировавшим аллелем.
Несколько прошлых исследовательских работ проявили, что на молекулярном уровне ген SIRT6 участвует в почти всех действиях: репарации ДНК, поддержании теломер, устранении паразитных участков ДНК (включая ретротранспозоны LINE1, которые реплицируются в геноме, вызывают вредные мутации либо запускают воспалительную реакцию), регуляции гомеостаза глюкозы, воспаления и плюрипотентности. SIRT6 также является общепризнанным опухолевым супрессором: клеточки, лишенные SIRT6, наиболее восприимчивы к злокачественной трансформации, а сверхэкспрессия SIRT6 вызывает апоптоз в раковых клеточках (но не в здоровых).
Таковым образом, белок SIRT6 нужен. Он находится в ядре клеток, где ведет взаимодействие с ядерным строительным белком Lamin A/C (известным как LMNA), который также участвует в долголетии человека. Мутации в гене, кодирующем LMNA, вызывают огромное количество генетических синдромов человека, почти все из которых соединены с ранним старением. Так как активность SIRT6 очень коррелирует с длительностью жизни у большинства видов, включая человека, ученые сходу же помыслили, что наиболее высочайшая активность SIRT6 потенциально может привести к большей длительности жизни.
В новеньком исследовании ученые попробовали наиболее детально изучить локус SIRT6 в популяции столетних людей, состоящей из 496 столетних евреев-ашкенази и 572 евреев-ашкенази без домашней истории исключительного долголетия (контрольная группа). Они выявили два новейших варианта SIRT6: один из их, нареченный centSIRT6, показывает завышенные способности по сопоставлению с обыденным геном. Этот генетический вариант носили 1% отобранных столетних людей. Но исследовав базу данных 150 000 человек различного этнического происхождения, исследователи нашли, что люди, которые жили подольше, почаще имели этот вариант centSIRT6.
Наиболее мощное противоопухолевое действие
Исследователи докладывают о улучшении репарации ДНК и усилении угнетения транспозируемых частей, также о стойкости к окислительному стрессу. Не считая того, было показано, что аллель centSIRT6 наиболее эффективен в ликвидировании раковых клеток. Чтоб оценить способность аллеля centSIRT6 убивать опухолевые клеточки, исследователи трансфицировали аллели SIRT6 в две всераспространенные полосы опухолевых клеток. Итог: экспрессия centSIRT6 привела к приблизительно 2-кратному уменьшению числа выживших клеток и вызвала по наименьшей мере 2-кратное повышение уровня апоптоза в обеих линиях раковых клеток по сопоставлению с обыденным SIRT6, что гласит о том, что его противоопухолевое действие еще наиболее стабильно.
С многофункциональной точки зрения, команда отметила, что эта аллель также показал усиленное взаимодействие с LMNA. Но это еще не все: он также увеличивает взаимодействие LMNA с несколькими иными белками, которые участвуют в координации реакции на повреждение ДНК. В заключение можно сказать, что этот новейший редчайший вариант SIRT6 оказывает подходящее действие на функцию белка SIRT6.
Исследователи отмечают, что это очень умопомрачительно, так как редчайшие генетические варианты обычно быстрее вредоносны, чем полезны, и нередко соединены с болезнями человека. Единственная иная мутация человека, кодирующая SIRT6, которая была функционально охарактеризована, также приводит к эмбриональной летальности. Ранее было показано, что сверхэкспрессия SIRT6 наращивает длительность жизни мышей и дрозофил. Сейчас выяснилось, что завышенная активность SIRT6 также приносит пользу людям. “Я думаю, что с учетом всех этих доказательств, очень, возможно, что этот вариант содействует повышению длительности жизни”, — произнесла Вера Горбунова New Scientist.
Эти результаты могут проложить путь к разработке новейшего типа антивозрастного продукта, который будет провоцировать активность SIRT6. “Если их получится сделать, то такие препараты, может быть, даже сумеют в некий степени направить старение назад”, — добавила Горбунова.
Источник
Читайте далее:
