Что такое резистентная шизофрения

29.01.2020

 

Ответ на лечение – это ослабление симптомов. Ремиссия – это почти полное отсутствие симптомов, состояние между ответом на лечение и полным выздоровлением.

 

При шизофрении возможна ремиссия с сохранением бреда, галлюцинаций или негативных симптомов. Но состояние пациентов в состоянии ремиссии, тем не менее, лучше чем состояние вне ремиссии. Большинство пациентов не достигают полного выздоровления и сохраняют резидуальные симптомы, несмотря на прием антипсихотиков.

 

Представление о РШ в современной психиатрии произвольно и зависит от выбранной точки зрения.

 

Критерии РШ 1988 г.

 

В 1988 г. впервые были сформулированы критерии для определения РШ (Kane J, Honigfeld G, Singer J, et al. Clozapine for the treatment-resistant schizophrenic double-blind comparison with chlorpromazine. Arch Gen Psychiatry. 1988 Sep;45(9):789–796):

 

  • РШ отвечает диагностическим критериям шизофрении DSM-3.
  • В течение пяти лет проводилось как минимум три курса лечения антипсихотиками разных классов в дозах, эквивалентных как минимум 1000 мг/день хлорпромазина.
  • В течение пяти лет не удалось достичь нормального функционирования.
  • Шкалы BPRS (Brief Psychiatric Rating Scale) и CGI-S (Clinical Global Impression – Severity) показывают психопатологию как минимум среднего уровня.
  •  

    Кроме того, исследователи, сформулировавшие эти критерии, для подтверждения резистентности провели шестинедельный курс галоперидола 60 мг/день (в наши дни такая доза считается очень высокой). 

     

    Критерии РШ в руководствах 2004-2016 гг.

     

    В семи руководствах, опубликованных в 2004-2016 гг., критерии РШ полностью совпадают только в том, что касается количества безуспешных курсов лечения – их должно быть два. Определения того, какие лекарства должны быть использованы, расходятся, но большинство указывают на то, что как минимум один из использованных препаратов должен относиться к антипсихотикам второго поколения. Продолжительность курса – от 2 до 8 недель. Конкретная дозировка в большинстве руководств не оговаривается. Тяжесть состояния описывается по-разному: “неадекватный ответ на лечение”, “наличие значительной продуктивной симптоматики”, “отсутствие улучшений”. 

     

    Минимальная продолжительность курса антипсихотиков

     

    Чаще всего рекомендуется ждать ответ на лечение шесть недель. Мета-анализ 2017 г. показал, что те, кто не отвечает в первые две недели, вряд ли ответят позже. Сложно продолжать лечение в течение шести недель, если нет абсолютно никаких улучшений. Поэтому 2-4 недель для того, чтобы понять, есть результат или нет, достаточно.

     

    Критерии РШ 2017 г.

     

    Проблема в том, что пока не будет единого представления о том, как диагностировать РШ, сравнительные исследования в этой области бессмысленны. В 2017 г. группа исследователей (Howes OD, McCutcheon R, Agid O, et al. Treatment-resistant schizophrenia: treatment response and resistance in psychosis (TRRIP) working group consensus guidelines on diagnosis and terminology. Am J Psychiatry. 2017 Mar 1;174(3):216–229) предложила минимальный и оптимальный набор критериев РШ:

     

  • Как минимум средний уровень тяжести симптомов и функционального ухудшения.
  • Как минимум шестинедельный курс антипсихотика, эквивалентный как минимум 600 мг/день хлорпромазина.
  • Как минимум два курса лечения разными антипсихотиками (не обязательно разных классов).
  • Как минимум 80-процентная приверженность лечению, по данным как минимум двух источников и как минимум одного анализа уровня антипсихотика в крови.
  •  

    Плохой ответ на антипсихотики

     

    Антипсихотики – основные препараты при лечении шизофрении. Однако не все пациенты одинаково отвечают на антипсихотики. Исследование 2016 г. показало, что 23 % пациентов никогда не отвечают на лечение антипсихотиками. Это может быть объяснено тем, что РШ является особым подтипом шизофрении. Известно, что у пациентов с шизофренией повышен уровень дофамина. У пациентов с РШ вместо повышенного дофамина находят повышение уровня глутамата в передней поясной коре. Можно предположить, что отсутствие повышения дофамина у пациентов с РШ говорит о другой биологической этиологии их болезни.

     

    Длительность психоза до начала лечения

     

    Доказано, что чем дольше продолжается психоз до начала лечения, тем хуже прогноз. Но в случае с РШ наличие этой связи не подтверждается. Зато есть связь РШ с низким уровнем преморбидного функционирования и с появлением симптомов в раннем возрасте.

     

    Хронический характер болезни

     

    С каждым последующим психотическим эпизодом растет вероятность того, что будет сложно добиться ответа на лечение. Время, которое требуется для устранения симптомов при третьем психотическом эпизоде, увеличивается в три раза по сравнению с первым эпизодом. Степень ухудшения состояния напрямую зависит от количества рецидивов. Примерно у каждого шестого пациента не наступает ремиссия после очередного психотического эпизода. Пациентам с несколькими эпизодами требуется более высокая доза нейролептиков для того, чтобы получить ответ, по сравнению с той, что подействовала во время первого эпизода.

     

    Резистентность может быть статической и динамической. Статическая резистентность – это отсутствие раннего ответа и плохой прогноз. Но есть другой тип резистентности – есть ответ в начале лечения, а резистентность развивается позднее. 30 % пациентов с РШ дали ответ в начале лечения антипсихотиком.

     

    В связи с этим рекомендуется уточнять тип резистентности: ранняя (в первый год лечения), средняя (в течение 1-5 лет после начала лечения), поздняя (позднее чем через 5 лет после начала лечения). Во всех случаях отсчет нужно вести не от момента появления симптомов, а с момента начала лечения.

     

    Проблема приверженности лечению

     

    Отсутствие приверженности лечению наблюдается у 50 % пациентов с шизофренией после выписки из стационара, 75 % пациентов перестают быть приверженными лечению в течение двух лет после начала лечения. Отчасти это связано с недостаточным пониманием своего состояния, что является распространенным симптомом шизофрении (у 50-80 % пациентов). Другие факторы, влияющие на приверженность: побочные эффекты лекарств, отсутствие социальной поддержки, график приема лекарств. Неполная приверженность или полный отказ от лечения встречаются настолько часто, что, видимо, это является главным невыявленным дефектом в исследованиях о РШ.

     

    Проблема взаимодействия веществ

     

    Карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, модафинил могут снижать концентрацию антипсихотиков в крови. Полициклические ароматические углеводороды в сигаретном дыме могут усиливать метаболизм оланзапина и клозапина. Такие препараты как луразидон и зипрасидон нужно принимать во время еды, в противном случае существенно снизится из биодоступность.

     

    Употребление/злоупотребление психоактивных веществ очень часто встречается у пациентов с шизофренией, при этом уровень потребления выше при РШ. Половина пациентов с шизофренией употребляют алкоголь и нелегальные вещества. Симптомы депрессии и качество жизни хуже у тех пациентов, кто часто употребляет наркотики. Даже при сохранении приверженности лечению, из-за употребления пациентами нелегальных веществ, антипсихотики могут не дать ожидаемого эффекта. Если не знать об употреблении пациентом психоактивных веществ, то можно неправильно диагностировать РШ.

     

    Клозапин

     

    Мета-обзор 2016 г. (Samara MT, Dold M, Gianatsi M, et al. Efficacy, acceptability, and tolerability of antipsychotics in treatment-resistant schizophrenia: a network meta-analysis. JAMA Psychiatry. 2016 Mar;73(3):199–210) поставил под сомнение статус клозапина как золотого стандарта при лечении РШ. Тем не менее, статус клозапина как наиболее эффективного препарата при РШ по-прежнему получает подтверждения.

     

    Несколько мета-анализов показали, что по эффективности антипсихотики можно расставить на три ступени. На высшей – клозапин. На средней – оланзапин, рисперидон и амильсуприд, превосходящие по эффективности антипсихотики первого поколения. На низшей ступени – остальные антипсихотики, не различающиеся по эффективности, но различающиеся по переносимости и побочным эффектам.

     

    Есть исследования, в которых клозапин показывал худшую эффективность в сравнении с другим препаратом. Это может быть объяснено тем, что клозапин принимался в субоптимальных дозах, в особенности это касается исследований, профинансированных производителями лекарств.

     

    Чтобы признать исследование адекватным, нужно знать уровень вещества в крови. Есть данные о том, что для ответа на лечение уровень клозапина должен быть в диапазоне 350-420 нг/мл. Исследование эффективности клозапина нельзя считать адекватным, если его уровень в крови не достиг диапазона 350-500 нг/мл. В диапазоне 600-838 нг/мл наблюдается эффект насыщения.

     

    Клозапин доказал эффективность в снижении риска суицида у пациентов с шизофренией.

     

    Другие антипсихотики

     

    Пациенты с РШ могут не иметь желания или возможности переносить прием клозапина, несмотря на всего преимущества. При сравнении эффективности антипсихотиков второго поколения лучшим оказался оланзапин. В случае РШ оланзапин показал противоречивые результаты. Есть данные об эффективности оланзапина в дозе 30-40 мг/день при лечении тяжелых случаев шизофрении или РШ.

     

    Эффективность рисперидона при лечении РШ сравнима с эффективностью клозапина. Зипрасидон, в сравнении с хлорпромазином, лучше работает против негативных симптомов при РШ.

     

    Отсутствие ответа на монотерапию антипсихотиком

     

    40-70 % пациентов с РШ не дают ответ на клозапин, из чего можно сделать вывод о том, что 12-20 % пациентов с шизофренией ультра-резистентны. В таких случаях нужна аугментация. Насчитывается 42 стратегии аугментации и нет оснований рекомендовать какую-либо одну стратегию в качестве наилучшей. Основные виды аугментации предполагают добавление к антипсихотику препарата из другой группы: антидепрессанты, стабилизаторы настроения, стимуляторы, гормоны, антиоксиданты, антипсихотики.

     

    Комбинация антипсихотиков

     

    Несмотря на то, что доказательств эффективности комбинации антипсихотиков недостаточно, эта стратегия часто используется. Например, одновременный прием типичного, атипичного и депо антипсихотика.

     

    Другая стратегия: добавление другого антипсихотика к клозапину. Исследования эффективности такой комбинации дают противоречивые результаты.

     

    Кокрейновские обзоры 2017 г. говорят о том, что у доказательств эффективности комбинации антипсихотиков “очень низкое качество”. В основном такой вывод строится на сравнении монотерапии клозапином с комбинацией клозапин + другой антипсихотик и сравнении монотерапии типичным антипсихотиком с комбинацией.

     

    Отдельный Кокрейновский обзор посвящен лечению РШ. В нем из сравнения комбинации клозапина с разными антипсихотиками делаются такие выводы: арипипразол = галоперидол; амисульприд > кветиапин; сульприд = рисперидон; зипрасидон = рисперидон; зипрасидон > кветиапин.

     

    В целом доказанность эффективности комбинации антипсихотиков – низкая. Несмотря на это, надо учитывать, что есть подгруппы пациентов, которым комбинированное лечение может помочь.

     

    Аугментация другими препаратами

     

    Качественных доказательств эффективности применения не-антипсихотиков в качестве аугментации мало. Однако определенные препараты могут быть полезны для некоторых подгрупп пациентов.

     

    Есть данные об эффективности использования стабилизаторов настроения при РШ. Антидепрессанты могут снижать негативную симптоматику при шизофрении.

     

    Резюме

     

    • Клозапин остается лучшим лекарством при РШ.
    • При лечении клозапином надо проверять его уровень в крови и ждать ответа как минимум 12 недель.
    • Если ответ неполный, нужно подбирать аугментацию, подходящую для конкретного пациента.

     

    Экспертное мнение

     

    В последнее время появляется много доказательств того, что шизофрения – это зонтичный диагноз, объединяющий много биологических подтипов. Нейровизуализация, генетические исследования, исследования нейротрансмиссии показывают, что РШ может – это состояние отличное от шизофрении, отвечающей на лечение.

     

    Автор перевода: Филиппов Д.С.

     

    Источник: Justin Faden & Leslie Citrome (2019) Resistance is not futile: treatment-refractory schizophrenia – overview, evaluation and treatment, Expert Opinion on Pharmacotherapy, 20:1, 11-24

    Источник

    0/5 (0 Reviews)
    Рейтинг
    expert@sppe.ru/ автор статьи
    Загрузка ...