УЧРЕЖДЕНИЕ СУДЕБНОЙ ЭКСПЕРТИЗЫ ГОРОДА МОСКВЫ

ООО «УЧРЕЖДЕНИЕ СУДЕБНОЙ ЭКСПЕРТИЗЫ» осуществляет деятельность в области медицины и дополнительного профессионального образования на основании:

  • Лицензия  Департамента образования города Москвы №041255 от «09» февраля 2021 года.
  • Лицензия Департамента здравоохранения города Москвы №ЛО-77-01-017900 от 17.04.2019 года.

Подделка иллюстраций дискредитирует основную теорию болезни Альцгеймера

Когда в 2021 г. Мэттью Шрэг, 37-летний нейроученый и доктор из Института Вандербильта (США), участвовал в расследовании нарушения исследовательской этики при разработке новейшего продукта для исцеления заболевания Альцгеймера (БА), его внимание завлекло другое исследование. Шрэг отыскал в нем признаки фабрикации данных, а, погрузившись в тему, пришел к выводам, компрометирующим одно из самых цитируемых исследовательских работ БА этого столетия и бессчетные связанные с ним опыты.

Основным создателем упомянутого влиятельного исследования, размещенного в Nature в 2006 г., был нейробиолог Сильвен Лесне из Института Миннесоты. Его работа поддерживала ключевое положение доминирующей, хотя и не неоспоримой догадки БА – амилоидной, согласно которой скопления Αβ, известные как бляшки, в ткани мозга являются главный предпосылкой этого разрушительного заболевания, заставляющего мучиться 10-ки миллионов людей во всем мире. Все смотрелось так, как будто Лесне с сотрудниками подтвердили догадку, выявив подтип Aβ, который, как они обосновали, вызывает деменцию у крыс. Если сомнения Шрэга правомерны, то выводы Лесне представляли собой кропотливо детализированный мираж.

Подделка иллюстраций дискредитирует основную теорию болезни Альцгеймера

Сильвен Лесне

Шестимесячное расследование, проведенное Science, внушительно подтвердило подозрения Шрэга и поставило под вопросец выводы Лесне. Ведущий независящий эксперт по изображениям и несколько ведущих исследователей БА, в том числе Джон Форсайт из Калифорнийского института, по требованию Science проанализировали работу Шрэга. Они согласились с его сомнениями относительно сотки иллюстраций, в том числе наиболее 70 изображений из статей Лесне. Некие из их смотрятся как «шокирующе нецеремонные» примеры подделки изображений, считает Донна Уилкок, эксперт по БА из Института Кентукки.

Создатели, «по-видимому, составляли рисунки, собрав воедино части фото из различных тестов», считает Элизабет Бик, молекулярный биолог и узнаваемый судебный эксперт по изображениям. «Приобретенные экспериментальные результаты, может быть, были не тем, что хотели получить создатели исследования, и потому данные были бы изменены, чтоб лучше соответствовать догадке».

Сначала этого года Шрэг озвучил свои подозрения в ряде журналов, включая Nature; два издания, в том числе Nature, выразили обеспокоенность статьей Лесне. Работа Шрэга, выполненная независимо от Института Вандербильта и его мед центра, показывает на то, что миллионы федеральных баксов, выделенные на исследования, может быть, были потрачены не по предназначению. Некие специалисты по БА сейчас считают, что статьи Лесне задавали неверное направление исследованиям БА в течение 16 лет.

По воззрению Шрэга, споры о исследовательских работах Aβ поднимают наиболее фундаментальные вопросцы о научной честности в борьбе с БА. По его словам, некие приверженцы амилоидной догадки очень некритично воспринимают работы, подтверждающие ее: «Даже если нарушения исследовательской этики редки, неверные идеи в главных точках научного познания могут исказить наше осознание».

Одна из самых огромных загадок БА является в то же время и ее главной отличительной индивидуальностью: бляшки и остальные белковые отложения, которые германский патолог Алоис Альцгеймер в первый раз узрел в 1906 г. в мозге погибшего пациента с деменцией. В 1984 г. Aβ был идентифицирован как главный компонент этих бляшек, а в 1991 г. исследователи проследили семейную связь БА с мутациями в гене белка, из которого появляется амилоид. Почти всем ученым казалось естественным, что скопление Aβ запускает каскад повреждений и дисфункций в нейронах, вызывающих деменцию. Прекращение отложения амилоида представлялось более обоснованной терапевтической стратегией.

Но сотки клинических испытаний терапии, нацеленной на амилоид, не достаточно что дали; лишь не оправдывающий ожиданий Aduhelm (адуканумаб) был одобрен для внедрения в США. Тем не наименее Aβ как и раньше доминирует в исследовательских работах и разработке фармацевтических средств. В этом финансовом году Национальные университеты здравоохранения США издержали приблизительно 1,6 млрд баксов на проекты, в каких упоминаются амилоиды, что составляет около половины общего размера финансирования программки по борьбе с БА. Ученые, выдвигающие догадки о остальных возможных причинах БА, таковых как иммунная нефункциональность либо воспаление, сетуют, что «амилоидная мафия» оттесняет их на 2-ой план. Форсайт констатирует, что амилоидная догадка стала «научным эквивалентом птолемеевской модели Галлактики», где Солнце и планетки вращаются вокруг Земли.

К 2006 г. и столетию с эпохального открытия Алоиса Альцгеймера больше скептиков добивались перезагрузки данной для нас области научных изысканий. Потом в Nature возникла та потрясающая статья.

Все началось в Институте Миннесоты, в лаборатории доктора и нейробиолога Карен Эш, уже сделавшей к тому времени ряд восхитительных открытий. Она занесла вклад в новаторскую работу нобелевского лауреата Стэнли Прузинера о прионах – заразных белках, вызывающих редчайшие неврологические расстройства. Посреди 1990 гг. она сделала трансгенную мышь, которая производит человечий Αβ, образующий бляшки в мозге звериного: у мыши появлялись симптомы, похожие на симптомы деменции. Так возникла примерная модель БА.

Подделка иллюстраций дискредитирует основную теорию болезни Альцгеймера

Карен Эш

К началу 2000 гг. «ядовитые олигомеры», подтипы Aβ, растворяющиеся в неких жидкостях организма, обрели популярность в качестве возможного головного виновника БА – потенциально наиболее патогенного, чем нерастворимые бляшки. Амилоидные олигомеры были соединены с нарушением взаимодействия меж нейронами in vitro и у звериных, а вскрытия демонстрировали, что у людей с БА уровни этих олигомеров выше, чем у когнитивно здоровых лиц. Но не было доказательств конкретной причастности какого-нибудь известного олигомера к когнитивному понижению.

В мозге трансгенных мышей команда Института Миннесоты нашла ранее неведомый вид олигомера, получивший наименование Aβ*56 (произносится как «бета-амилоид звездочка 56») из-за высочайшей, по сопоставлению с иными олигомерами, молекулярной массы. Группа выделила Aβ*56 и ввела его юным крысам – их способность вспоминать ранее усвоенную ординарную информацию, к примеру положение сокрытой платформы в лабиринте, резко ослабела. Основным создателем статьи 2006 г., время от времени именуемым первооткрывателем Aβ*56, был Лесне – юный ученый, которого Эш наняла сходу по получении им степени PhD в Институте Кан-Нормандия во Франции.

Эш рекламировала Aβ*56 на собственном сайте как «1-ое вещество, когда-либо обнаруженное в мозговой ткани в процессе исследовательских работ заболевания Альцгеймера, которое вызывает ухудшение памяти». Сопроводительная редакционная статья в Nature именовала Aβ*56 «звездным подозреваемым» в БА. Alzforum, обширно узнаваемый онлайн-ресурс по данной для нас проблематике, озаглавил собственный материал «Рождается новенькая звезда Aβ?» Наименее чем через 2 недельки опосля выхода статьи Эш получила престижную премию Потамкина в области неврологии, отчасти за работу, приведшую к открытию Aβ*56.

Согласно базе данных Web of Science, публикация в Nature цитировалась приблизительно в 2300 научных статьях – почаще, чем все публикации, не считая 4 остальных базовых исследовательских работ БА, представленных с 2006 г. С того времени каждогодная южноамериканская госбюджетная поддержка изысканий с пометками «амилоид», «олигомер» и «болезнь Альцгеймера» выросла с практически нулевого уровня до 287 миллионов баксов (в 2021 г.). Специалисты говорят, что этот взрыв спровоцировали Эш и Лесне.

В декабре 2021 г. Шрэг зашел на PubPeer, сайт, на котором ученые отмечают вероятные ошибки в размещенных работах. Почти все сообщения посвящены разбору исследовательских работ, применяющих способ идентификации белка, узнаваемый как вестерн-блот. Способ основан на использовании электро энергии для пропускания богатых белком образцов тканей через гель, который делает функцию сита, разделяющего молекулы по размеру. Белки, помеченные и освещенные флуоресцентными антителами, смотрятся на цифровом снимке как собранные вкупе полосы. Создатели сообщений на PubPeer отыскивают контрольные метки, свидетельствующие, что полосы, представляющие белки, были бы удалены либо вставлены туда, где им не пространство (в итоге схожих манипуляций с полосами может сложиться неверное воспоминание о наличии белка). 

В поисковой выдаче PubPeer по запросу «болезнь Альцгеймера» внимание Шрэга завлекли публикации о статьях в журнальчике Neuroscience. В их звучали сомнения относительно подлинности блотов, применяемых для дифференциации Aβ и подобных белков в мозговой ткани мыши. Несколько полос, казалось, были дублированы. При помощи программных средств Шрэг отыскал этому доказательство и нашел подобные задачи с иными блотами в тех же статьях. Он также отыскал несколько изображений, которые, по-видимому, были некорректно продублированы.

В 3-х статьях Лесне, о котором Шрэг никогда ранее не слышал, указывался в качестве первого либо головного создателя. Стремительно выяснив, что и иная статья Лесне завлекла пристальное внимание на PubPeer, Шрэг расширил поиск до всех статей Лесне. В конечном итоге он натолкнулся на ту публикацию в Nature, которая послужила основой для почти всех остальных. Она тоже включала несколько поддельных иллюстраций.

В течение 16 лет, последовавших за эпохальной статьей, Лесне и Эш – по отдельности либо вместе – много писали о собственном звездном олигомере. Тем не наименее только несколько остальных исследовательских групп сказали о обнаружении Aβ*56.

Сославшись на то, что обзор работы Лесне длится, Эш отказалась по электрической почте давать интервью либо отвечать на письменные вопросцы, данные Science, которые она именовала «отрезвляющими». Но написала «я все еще верю в Aβ*56», говоря о собственной деятельности по исследованию структуры олигомеров Aβ. «У нас есть перспективные начальные результаты. Я как и раньше воодушевлена данной для нас работой и считаю, что она даст ответ, почему Aβ-терапия будет работать невзирая на недавнешние беды в борьбе с амилоидными бляшками».

Но еще до расследования Шрэга отдельные подтверждения причастности Aβ*56 к развитию БА вызывали удивление. Уилкок длительно колебалась в исследовательских работах, использовавших «очищенный» Aβ*56. Такие олигомеры, как понятно, нестабильны и самопроизвольно преобразуются в остальные типы олигомеров. Несколько типов могут находиться в образчике даже опосля чистки, что не дозволяет связывать какие-либо когнитивные эффекты лишь с Aβ*56, если он совершенно существует. Уилкок и остальные ученые молвят, что несколько лабораторий пробовали, но так и не смогли отыскать Aβ*56, правда, не достаточно кто опубликовал поисковые результаты. Журнальчикам не увлекательны исследования с отрицательными плодами, а исследователи не рвутся противоречить известным ученым.

Исключением стал Деннис Селко из Гарвардского института, ведущий приверженец амилоидной догадки и догадки ядовитых олигомеров, процитировавший статью Nature по наименьшей мере 13 раз. В 2-ух статьях 2008 г. Селко написал, что не сумел отыскать Aβ*56 в жидкостях либо тканях человека.

Селко исследовал материал Шрэга о статьях Лесне по требованию Science и признал его заслуживающим доверия и отлично обоснованным. Он не узрел признаков манипуляций во всех подозрительных иллюстрациях, но отметил: «Непременно, есть по последней мере 12 либо 15 изображений, относительно которых я соглашусь, что нет другого разъяснения, не считая манипуляции». По словам Селко, на одном из их (изображение в журнальчике Nature, демонстрирующее очищенный Aβ*56) находятся «весьма тревожные» маркеры подделки. То же изображение вновь возникло в статье, написанной Лесне и Эш 5 лет спустя. Почти все остальные иллюстрации в работах Лесне могут быть неверными – этого наиболее чем довольно для недоверия к главный части работы, считает Селко.

В нескольких поставленных под колебание статьях Лесне описывается разработанная им разработка раздельного измерения олигомеров Aβ в клеточках мозга, местах вне клеток и клеточных мембранах. Селко вспоминает, как Эш гласила о собственном «блестящем аспиранте», придумавшем этот способ. Он скептически отнесся к утверждению Лесне о том, что олигомеры можно рассматривать раздельно снутри и снаружи клеток в консистенции материала, взятого из замороженной либо обработанной ткани мозга. «Все мы, кто слышал о этом, сходу сообразили, что в способе нет никакого биохимического смысла. Если б он был, мы бы все употребляли схожий способ», – заявляет Селко. Исследование, вышедшее в Nature, основывалось на том самом способе.

Селко гласит: «В науке, если размещенные вами данные трудно воспроизвести, возникает настоящая обеспокоенность, что они могут быть неправильными. Имеется весьма не достаточно точных доказательств существования Aβ*56 либо, если он существует, того, что он воспроизводимым образом коррелирует с признаками БА – даже на звериных моделях».

Всего было найдено наиболее 20 подозрительных статей Лесне, 10 из их посвящены Aβ*56. Лесне и его сотрудники не так давно выпустили две поправки. Одна, касавшаяся статьи 2012 г. в Journal of Neuroscience, выражалась в подмене нескольких изображений, помеченных Шрэгом как проблемные. Но Шрэг гласит, что даже исправленные изображения содержат бессчетные признаки фабрикации, при этом в одном случае идет речь о полной подмене блота.

Статья 2013 г. в Brain, в какой Шрэг отметил несколько иллюстраций, также была откорректирована в мае. Исследование Лесне и Эш показало «незначимые» уровни Aβ*56 у малышей и юных людей, наиболее высочайшие уровни у людей, достигших 40-летнего возраста, и неприклонно повышающиеся уровни в наиболее старшем возрасте; делался вывод, что Aβ*56 «может играться патогенную роль на весьма ранешней стадии патогенеза заболевания Альцгеймера». Создатели заявили, что исправление не имеет никакого дела к результатам исследования.

Шрэга это не уверило. Посреди остальных заморочек, по его словам, есть таковая – несколько полос на одном исправленном блоте, которые, по-видимому, были добавлены либо удалены искусственно.

Селко находит очевидно фальсифицированные исправления тем наиболее «шокирующими», если учесть гордость, испытываемую Эш за статью 2006 г. в Nature. «Я не понимаю, почему она не ринулась перепроверять все, что потом было соединено с Aβ*56», – гласит он.

Опосля того, как Science связалась с Эш, она сделала на PubPeer публикацию в защиту неких иллюстраций, оспоренных Шрэгом. Эш предоставила фрагменты нескольких уникальных, неизданных версий без тех очевидных признаков манипуляций, которые Шрэг нашел на размещенных изображениях. Может быть, Шрэг отыскал безобидные цифровые артефакты. Тем не наименее на оригиналах есть то, что Шрэг и Селко считают еще наиболее компрометирующим: недвусмысленные подтверждения вставки нескольких полос методом их копирования из примыкающих областей.

Подделка иллюстраций дискредитирует основную теорию болезни Альцгеймера

Шрэг не лицезреет ни 1-го невинного разъяснения двадцатилетней веренице странностей: в опыте за тестом с внедрением вестерн-блотов, микроскопии и остальных способов выявлялись суровые аномалии. Но он отмечает, что не изучал необрезанные оригиналы с высочайшим разрешением. Создатели время от времени делятся ими с сотрудниками, проводящими аналогичную работу, хотя, как проявили недавнешние исследования практики обмена данными, ученые обычно игнорируют такие запросы. Соглашения о совместном использовании не подразумевают открытие доступа независящим детективам, расследующим неэтичные деяния.

Вопросцы к Лесне появлялись и ранее. Клеточный биолог Денис Вивьен был соавтором 5 статей Лесне с подозрительными иллюстрациями. Вивьен отстаивает валидность этих исследовательских работ, но отмечает, что у него были предпосылки относиться к Лесне с недоверием.

Поближе к концу пребывания Лесне во Франции, как гласит Вивьен, они вкупе готовили статью для Nature Neuroscience о Aβ. На шаге конечной доработки Лесне предоставил изображения с иммуноокрашиванием, на которых антитела обнаруживают белки в образчиках тканей. Они показались Вивьену непонятными, и он попросил остальных студентов повторить опыт – им не удалось получить этот же итог. Вивьен стал спорить с Лесне, который опровергал свою вину. Хотя у Вивьена не было «неоспоримых доказательств» неэтичного поведения, он отозвал статью до публикации, «чтоб сохранить свою научную честь», и разорвал все связи с Лесне. «Мы не застрахованы от возникновения студента, который захотит одурачить нас, и мы должны сохранять внимательность».

Шрэг в составленном для Государственных институтов здравоохранения США отчете о исследовании Лесне верно обозначил масштабы задачи: «Это досье представляет только часть аномалий, просто приметных во время просмотра общедоступных данных… Подозрительная работа не только лишь влияет на направление значимых экономных инвестиций в поддержку исследовательских работ, да и, так как цитировалась тыщи раз, может указать неправильную цель всей области исследовательских работ».

В ответе, приобретенном Шрэгом, говорится, что суждения, общепризнанные заслуживающими доверия, будут переданы для рассмотрения в Управление по этике исследовательских работ Министерства здравоохранения и соц служб США. Потом университетам-грантополучателям быть может доверено проведение расследования для подготовки окончательного устного (!) рассмотрения – процесс, который может занять годы и остаться секретным, если не будет официально установлено нарушение правил.

Представитель Nature, журнальчика с фиксированными правилами публикации изображений, произнес, что издание серьезно относится к опасениям, высказанным в связи с его статьями, но в остальном воздержался от объяснений. Через некоторое количество дней опосля запроса Science Nature опубликовал заметку, сообщавшую, что редакция изучает статью Лесне 2006 г. и советует принимать ее с осторожностью.

«Журнальчики и учреждения, предоставляющие гранты, не могут биться с манипуляцией изображениями, – считает Форсайт. – Они не проводят сурового анализа изображений, хотя эти инструменты обширно доступны. Это не некий волшебный навык. Это их работа – фильтровать данные».

Шрэг признается, что ощущал настоятельную потребность обнародовать информацию о работе, способной ввести в заблуждение общественность и затруднить борьбу за спасение жизней:

Можно одурачить, чтоб написать статью. Можно одурачить, чтоб получить ученую степень. Можно одурачить, чтоб получить грант. Но у вас не получится обманом вылечить болезнь. Биологию не обманешь.

Как и остальные пробы борьбы с Aβ, исследования ядовитых олигомеров не привели к созданию действенных способов исцеления. «Почти все компании инвестировали миллионы и миллионы баксов либо даже млрд в работу с Aβ олигомерами. И ничего не вышло», – замечает Дэниел Алкон, президент био компании Synaptogenix, который когда-то управлял неврологическими исследовательскими работами в Государственных институтах здравоохранения США.

Шрэг считает, что олигомеры все таки могут играться определенную роль в развитии БА. Вослед за статьей Nature некие исследователи связали композиции олигомеров с когнитивными нарушениями у звериных. «В наиболее широком масштабе история олигомеров потенциально переживет эту делему», – гласит Шрэг.

Селко добавляет, что амилоидная догадка остается жизнестойкой. «Я надеюсь, что люди не остановятся из-за того, что смотрится как возмутительный пример нарушения этики, который прямо относится к области олигомеров Aβ», – гласит он. Но если все текущие клинические тесты третьей фазы 3-х препаратов, нацеленных на амилоидные олигомеры, потерпят беду, отмечает Селко, «по догадке Aβ будет нанесен суровый удар».

Больше всего Селко волнует, что эпизод с Лесне может еще посильнее подорвать доверие общественности к науке в период возрастающего скепсиса и нападок. Но ученые должны обосновать, что они способны отыскивать и исправлять редчайшие случаи тривиальных нарушений этики научных исследовательских работ.

Создатель перевода: Филиппов Д. С.

Редактура: Явлюхина Н. Н. 

Источник: Piller C. Blots on a field? // SCIENCE, vol 377, iss 6604, 22 July 2022.

Источник

0/5 (0 Reviews)
Рейтинг
( Пока оценок нет )
Загрузка ...
Обучение психологов