Пересмотр геномики стресса

14.02.2020

 

Несчастье или какое-либо травматическое событие в детском возрасте могут стать факторами риска для развития психических и соматических заболеваний. Ранние исследования были направлены на изучение реакции на стресс, иммунного ответа, а также на выявление взаимосвязи этих двух систем. В итоге было обнаружено, что сила воспалительной реакции и интенсивность работы гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси (ГГН) ассоциированы с возникновением заболеваний. 

 

Неблагополучный опыт в детстве приводит к сдвигу во врожденном иммунном ответе в сторону усиления провоспалительных реакций. Это усиление может сохраняться и во взрослом возрасте. Более того, проспективные и ретроспективные исследования обнаружили изменения активности адренокортикотропного гормона (АКТГ) и кортизола у детей и взрослых, перенесших большой стресс в раннем возрасте. Следовательно, ранняя травма способствует изменениям на молекулярном уровне, ведущим к экспрессии генов, в результате чего нарушается дифференциация по силе в иммунного ответа на стрессовые сигналы. 

 

Активация ГГН оси ингибирует антивирусную активность и провоспалительные гены, а активация только лишь симпатической нервной системы угнетает антивирусную активность, но усиливает работу провоспалительных генов. Это означает, что такие факторы неблагополучия, как низкий социо-экономический статус, хронический стресс, посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР), изменяют транскрипцию таким образом, что снижается экспрессия генов, ответственных за противовирусную активность, и увеличивается экспрессиях провоспалительных генов. В эволюционной перспективе подготовка к трудностям в виде лейкоцитарного сдвига будет способствовать выживанию в неблагоприятной окружающей среде путём формирования реакции «бей или беги». С другой стороны, ответ такой силы может возникать даже на стандартные бытовые стрессовые ситуации. 

 

Таким образом, разные неприятные жизненные обстоятельства ассоциированы с изменением транскрипции в сторону экспрессии генов, ответственных за изменение числа лейкоцитов, особенно моноцитов. Однако, большинство исследований фокусируют внимание только на длительном неблагополучии и на общем профиле экспрессии генов. 

 

В январе 2020 года журнале Translational Psychiatry вышла статья Linda Dieckmann и соавторов. Ранее её авторы пытались определить, являются ли провоспалительные медиаторы ответом на стресс и неблагополучие. Исследование изменений экспрессии генов мРНК моноцитов взрослых с и без ранней травмы выявило транскрипции, связанные со стрессом. Более того, анализ транскрипционного фактора показал усиление активности провоспалительных генов в группе с неблагополучием в детстве. Это доказывает, что  у взрослых с ранней травмой, имеется хроническое нарушение в процесса контроля транскрипции генов, ответственных за иммунный ответ. 

 

В новом исследовании авторы отошли от каких-либо гипотез и провели анализ ко-экспрессии генов. По результатам ранних работ можно сказать, что совместная экспрессия генов осуществляется для реализации одного какого-либо биологического процесса. И по этой ко-экспрессии можно судить о биологическом статусе индивида. Анализ ко-экспрессии генов определяет место каждого из них в молекулярной системе, а также учитывает характер их взаимодействия.

 

Целью нового исследования было определить молекулярные стресс-индуцированные признаки ранней травмы. Внимание авторов было направлено на исследование разницы экспрессии генов после стрессового события. Для этого авторы провели сетевой анализ ко-экспрессии генов в моноцитах, взятых через 3 часа после стрессового воздействия на здоровых респондентов, перенёсших раннюю травму. Такой же анализ был проведён над респондентами без какого-либо неблагополучия в детстве. В исследовании приняла участие 60 человек: 30 человек – основная группа, остальные 30 – группа контроля.

 

Всего было обнаружено 13 модулей ко-экспрессии, из них 4 модуля состояли из генов, ответственных за иммунные реакции. Анализ обогащения по функциональной принадлежности продемонстрировал разницу в активности генов в основной и контрольной группах. Один из модулей включал гены, регулирующие провоспалительные реакции (IL6, TM4SF1, ADAMTS4, CYR61, CCDC3), которые чаще встречали в группе респондентов, переживших раннюю травму. В этой же группе был обнаружен модуль генов, ответственные за активацию тромбоцитов и заживление ран (GP9, CMTM5, TUBB1, GNG11, PF4).  Ранее ко-экспрессии этих генов находили у бывших военных, страдающих ПТСР.  

 

Одним из значимых модулей оказался модуль активации моноцитов (М13), включающий провоспалительные гены, в частности, IL6. IL6 активируется в предстрессовый период и в течение 180 минут после него. Следовательно, у людей после психосоциального стресса и ранней травмы возникает неконтролируемая воспалительная реакция. Это даёт возможность предположить, что воспаление и депрессия связаны между собой, а значит, и лечение депрессии в будущем, возможно, будет осуществляться путём применения противовоспалительных препаратов. 

 

Следующим важным модулем был модуль М2, включающий в себя гены, ответственные за хемокины и активацию тромбоцитов и гемостаз. Эти гены были активны в моноцитах в течение 45 минут после стресса в группе респондентов, перенёсших раннюю травму. Однако, к 180-й минуте их активность снизилась. Таким образом, анализ ко-экспрессии генов выявил, что стресс после перенесённого неблагополучия в детстве перепрограммирует работу генов, регулирующих воспалительные реакции и заживление ран. 

 

Однако, исследование имело некоторые ограничения. Во-первых, время ожидания экспрессии генов составляло 3 часа после стрессового воздействия. При этом более длительный период ожидания тоже может оказаться информативным. Во-вторых, авторы нового исследования не обращали внимание на структуру личности респондентов. Следовательно, разница в ко-экспрессии генов могла быть связана с базовыми характерологическими особенностями пациентов.В-третьих, ранняя травма не была классифицирована в зависимости от вида,  времени воздействия, длительности. А это могло бы помочь выявить дифференциацию в ответе генов.  В-четвёртых, авторы исследовали ко-экспрессию  только в моноцитах. Но и другие клеточной культуры могли быть задействованы в формировании реакции на стресс. 

 

Автор перевода: Вирт К.О.

 

Источник:  Linda Dieckmann , Steve Cole, Robert Kumsta. Stress genomics revisited: gene co-expression analysis identifies molecular signatures associated with childhood adversity. Translational Psychiatry.

 

Источник

0/5 (0 Reviews)
Рейтинг
expert@sppe.ru/ автор статьи
Загрузка ...