Представляем Вашему вниманию перевод первой главы управления по психофармакологии Насира Гаэми – психиатра, доктора кафедры психиатрии Мед школы Института Тафтса в Бостоне.
Данный материал подготовлен нашими сотрудниками из “All about DSM-V“.
Даже самый «инноваторский» учебник по психофармакологии будет обречен на беду, если в нем, как и много годов назад, как и раньше будет употребляться неправильная и устаревшая систематизация классов фармацевтических препаратов. Ведь уже издавна понятно, что антидепрессанты не являются «антидепрессантами» на самом деле; антипсихотики используются не только лишь для исцеления психозов; анксиолитики употребляются не только лишь для исцеления волнения; психостимуляторы «не стимулируют»; стабилизаторы настроения не имеют научной доказательной базы. Все эти определения возникли в 1960-х годах прошедшего столетия, для обозначения вероятных клинических эффектов, новейших (на то время) многообещающих фармацевтических препаратов, механизмы деяния которых, почти всегда, были неопознаны. Безосновательные догадки той эры получали свое отражение во фразах, которые пациенты и докторы употребляют до сего времени как «правду». В действительности, полста лет спустя, эта «клиническая мантра» была опровергнута, или как по-настоящему неверная, или как с низкой доказательностью, а время от времени, как просто не имеющая научной базы. Мне кажется, что настало время написать учебник психофармакологии с точной, научно обоснованной терминологией для всех классов фармацевтических препаратов.
В отличие от полувекового «повторения» и «переписывания» систематизации фармацевтических препаратов, психиатрическое общество уже наиболее 3-х десятилетий одержимо вопросцем о том, как систематизировать ту, либо иную патологию. В центре данных дебатов, сосредоточенных вокруг пересмотра Диагностического и статистического управления по психологическим расстройствам Американской психиатрической ассоциации (APA) (DSM, разные издания), в главном стояли практические нюансы того, как мы (психиатры) диагностируем психологические заболевания. Часто существует мировоззрение о том, что если состояние пациента соответствует официальному диагнозу по DSM-V, то его будут вылечивать «наиболее кропотливо», часто при помощи определенных препаратов. И зависимо от того, «нравятся» либо «не нравятся» те, либо другие, психотропные препараты, заинтригованные группы выступают «за» либо «против» предлагаемого пересмотра критериев диагноза. В отличие от упомянутых выше «войн», пересмотр систематизации психотропных препаратов до недавнешнего времени просто игнорировался.
Имеющиеся определения, использующиеся для обозначения определенных классов психотропных препаратов, в основном неточны, а часто просто неверны: «антидепрессанты», «антипсихотики», «анксиолитики», «психостимуляторы». Антидепрессанты часто неэффективны при определенных депрессивных состояниях; антипсихотики, напротив, эффективны при почти всех «непсихотических» состояниях; «антидепрессанты» показывают эффективность при симптомах волнения, сопоставимую с анксиолитиками. А терминологическое сочетание «стабилизатор настроения», и «психостимуляторы» совершенно лишены научного смысла, как будет продемонстрировано ниже в данной главе. «Современная» систематизация психотропных препаратов базирована на клинических определениях, принятых и растиражированных наиболее полвека вспять, которые были превращены в особые статистические коды, отдельным комитетом Глобальной организации здравоохранения в 1967 году.
Беря во внимание все это, на наш взор, пришло время для обновления и переосмысления устойчивых парадигм. В крайние пару лет ведущие психофармакологические ассоциации США и Европы (Южноамериканский институт нейропсихофармакологии [ACNP] и Европейский институт нейропсихофармакологии [ECNP]) сделали мотивированные группы для принятия схожих обновлений. Выводы данных рабочих групп сводятся к тому, что типирование классов препаратов обязано основываться на их био механизмах, а не на клиническом применении. Обоснованность подобного подхода заключается в том, что «клинические цели» могут динамически изменяться, а био механизмы, будучи «базовыми понятиями», остаются постоянно постоянными. Мы как создатели данного управления, в целом согласны с приведенной выше базисной концепцией, но при всем этом, наше видение трудности несколько различается от подхода мотивированных групп ACNP/ECNP.
Большая часть представителей рабочих групп ACNP/ECNP, стремятся систематизировать фармацевтические препараты «лишне тщательно», основываясь до этого всего на их био механизмах, и, дальше, возникает попытка связать био механизмы с «клиническими показаниями», базирующимися на аспектах DSM-V. По нашему воззрению, такие лишне подробные «био отсылки» будут смотреться «неуклюже», и в конечном итоге окажутся неэффективны для практикующих клиницистов. Не считая этого, иной неувязкой является очень огромное внимание к биологическим механизмам. Ведь все мы знаем, что любой продукт имеет несколько био устройств деяния, а не только лишь один. Ингибиторы оборотного захвата серотонина (ИОЗС) также являются ингибиторами цитокинов, ингибиторами причин свертывания крови, ингибиторами азотного окисления, и так дальше. Как найти, какой конкретно био механизм является самым принципиальным? Мы придерживаемся концепции о том, что био механизмы обязательно должны употребляться в систематизации, как в широком, так и в узеньком смысле. «Твердые рамки» лишь повредят в данном процессе. На практике может сложится ситуация, когда некие био механизмы («главные» для отнесения к определенному классу препаратов), не будут выступать в роли «настоящих» устройств клинического эффекта. К примеру, трициклические антидепрессанты (определяемые по их хим структуре) оказывают действие на нейропатическую боль, что быть может соединено с их воздействием на процессы блокирования натриевых и кальциевых каналов на периферии, а не с их действием на уровни норадреналина и серотонина. Потому систематизация, основанная на био механизмах, быть может наиболее «информативной», чем систематизация, основанная на клиническом действии препаратов, но если «переусердствовать» в данном вопросце, то это приведет к еще большей неурядице. Наиболее того, определение классов препаратов не обязано иметь ничего общего с диагностическими аспектами DSM-V, так как, как дискуссируется ниже (в главе 16), версии DSM могут подвергаться пересмотру, и, что наиболее принципиально, они все «очень слабы» в качествах научной обоснованности.
Приведенная в данной главе новенькая номенклатура фармацевтических препаратов будет базирована на био механизмах, но с очень широкими «проекциями» в клиническую практику. До этого всего данный поход является гибким в отношении ряда специфичных устройств, которые может показывать фактически любой продукт, что обуславливает дифференциацию клинического внедрения.
Современное состояние трудности: 5 классов психотропных препаратов
В текущее время, в рамках «классической традиционной» систематизации психотропных препаратов, принято выделять 5 «главных» классов препаратов: антидепрессанты, антипсихотики, стабилизаторы настроения, анксиолитики и психостимуляторы. Основная неувязка данной систематизации состоит в том, что применяемые определения, не являются полностью точными с научной точки зрения, и могут вводить в заблуждение практикующих докторов, при их рутинном использовании, как продемонстрировано во врезке 1.1.
Врезка 1.1. Препядствия имеющейся систематизации в психофармакологии
Источник: S. N. Ghaemi, «A New Nomenclature for Psychotropic Drugs», Journal of Clinical Psychopharmacology: 2015; 35 (4). Reprinted withpermission of Wolters Kluwer.
Данные 5 классов психотропных препаратов, обычно, имеют «обычные» надлежащие им диагнозы для предназначения: «огромное депрессивное расстройство» (БДР), шизофрения, биполярное расстройство, расстройства тревожного диапазона, синдром недостатка внимания и гиперактивности (СДВГ). Любой класс препаратов рассмотрен нами в Таблице 1.1, в соответствие с «историческим происхождением» (первичными показаниями), «вторичными» показаниями, и био механизмами. Как видно из Таблицы 1.1., т.н. «первичные показания» к применению разных классов психотропных препаратов, не основаны на большей эффективности, чем «вторичные показания». Два из 5 классов психотропных препаратов имеют «относительно постоянную» фармакологическую структуру.
Все классы препаратов, не считая 2-ух (амфетамины и седативные средства), имеют примерно однообразные био механизмы. Проведенный анализ показывает, что био механизмы деяния препаратов, являются более логичным способом их систематизации. Приведенные выше два исключения касались или фармакологической структуры препаратов (амфетамины), или, оказываемого клинического эффекта (седативные средства).
Новенькая систематизация
В таблице 1.2 представлена «другая» систематизация, основанная на широком диапазоне био устройств. Данные механизмы применимы ко всем продуктам всякого класса. При всем этом, необходимо отметить, что подклассы и определенные фармацевтические агенты могут различаться друг от друга наличием/отсутствием других механистических эффектов.
Таблица 1.1. Обычная психофармакологическая систематизация.
Аспекты для систематизации
Антидепрессанты
Антипсихотики
Стабилизаторы настроения
Анксиолитики/Гипнотики
Психостимуляторы
Главный диагноз
БДР
Шизофрения
Биполярное расстройство
Тревожные расстройства
СДВГ
Эффективность внедрения в рамках основного
диагноза
средняя
средняя
наблюдается
наблюдается
наблюдается
Применение при сопутствующих диагнозах
тревожные расстройства
мания, биполярная депрессия, БДР
БДР
Инсомния
БДР, Сексапильные нефункциональности, понижение веса
Эффективность внедрения в рамках сопутствующих диагнозов
наблюдается
от умеренной до наибольшей
умеренная
наблюдается
наблюдается
Единая фармакологическая структура
нет
нет
нет
в главном (бензодиазепины)
в главном (амфетамины)
Единые био механизмы деяния
в главном выслеживаются (увеличение активности моноаминов)
в главном выслеживаются (блокада дофаминовых рецепторов)
в главном выслеживаются (регуляция вторичных мессенджеров)
в главном выслеживаются (ГАМК-агонизм)
в главном выслеживаются (агонизм в отношении дофаминовых рецепторов)
Историческая база
1950-е годы прошедшего столетия: мания у пациента с диагнозом «шизофрения»
1960-е годы прошедшего столетия. Эффективность внедрения у пациентов с диагнозом «шизофрения»
1950-е годы прошедшего столетия. Сочетанное применение амфетаминов и барбитуратов
1940-1950-е годы прошедшего столетия, открытие эффектов бензодиазепинов
1930-е годы прошедшего столетия, исцеление депрессии
Таблица 1.2 Предлагаемая систематизация, основанная на клинико-биологических механизмах
Аспекты
Агонисты моноаминов
Блокаторы дофамина
Модификаторы вторичных мессенджеров
ГАМК-ергические агонисты
Амфетамины
Остальные
Клиническая
эффективность
униполярная депрессия
и синдромы волнения
шизофрения и
маниакальные состояния
профилактика эпизодов аффективных расстройств
синдромы волнения,
и/либо инсомнии
СДВГ и униполярная
депрессия
антигистаминные препараты, блокаторы адренергических рецепторов, агонисты мелатониновых рецепторов-эффективны при симптомах волнения, и/либо бессоннице
Био база
все препараты данного класса, действующие на симптомы депрессии и волнения, увеличивают активность дофамина, норэпинефрина, и/либо серотонина
все препараты, оказывающие антипсихотическое воздействие, владеют блокирующим действием в отношении
дофаминовых рецепторов
все апробированные препараты, способные предотвращать аффективные эпизоды
при биполярном расстройстве, оказывают массивное действие на системы вторичных мессенджеров, не оказывая важного воздействия на первичные нейротрансмиттеры
все апробированные препараты для исцеления симптомов волнения почти всегда оказывают действие на бессонницу, либо действуют лишь на симптомы бессонницы (отдельные фармацевтические средства)
все препараты, оказывающие незамедлительный
психостимулирующий эффект в отношении когнитивных функций, либо настроения, представляют собой агонисты дофаминовых рецепторов
все апробированные препараты эффективны в отношении симптомов волнения,
и/либо инсомнии
«Антидепрессанты»: агонисты моноаминов
Термин «антидепрессант», может быть, является более неправильным, и ввергающим в заблуждение термином во всей психофармакологии. Как будет продемонстрировано ниже, если под термином «антидепрессант» предполагается эффективность продукта в отношении депрессивных состояний, то конкретно данный класс фармацевтических средств, не является по собственной сущности «антидепрессивным», так как, почти все препараты данного класса неэффективны при ряде депрессивных состояний (см. табл. 1.3). Не достаточно кто понимает, что данные препараты стали открыты проф обществу не поэтому, что они «переводили» пациентов из депрессивного состояния в «обычное», а быстрее поэтому, что они «переводили» пациентов из состояния «без мании», в маниакальное состояние. Другими словами, результаты первых наблюдений заключались в том, что данные препараты вызывали манию, а не то, что они вылечивали депрессию. Может быть, их следовало бы именовать «проманиакальные препараты», а не антидепрессанты.
Данное открытие сделал Роланд Кун – швейцарский психиатр, получивший образование в наилучших традициях экзистенциально-феноменологического подхода к психологическим болезням. В те годы лекарственная компания Geigy в недрах собственных лабораторий разработала продукт, который по собственной структуре был весьма похож на Хлорпромазин-первый антипсихотик. Новейший продукт, получивший позднее заглавие Имипрамин, стал первым трициклическим антидепрессантом, который по плану его создателей, был должен вылечивать разные психозы, и шизофрению. Спустя некое время Кун получил 1-ые эталоны продукта для первых клинических испытаний. Он c удивлением нашел, что применение продукта не оказало существенного воздействие на абсурд и галлюцинации, у ряда пациентов с диагнозом «шизофрения». При всем этом, один пациент, у которого наблюдалась бредовая симптоматика, но при всем этом, он был размеренным в плане аффекта, и поведения, стал резко возбужденным, бегал по отделению, проявляя безудержную активность. Кун справедливо расценил неожиданное увеличение энергии, как «маниакальный эффект» Имипрамина. Это сделалось самым ранешным клиническим наблюдением пациентов, которым в 1950-х годах прошедшего столетия был поставлен диагноз «шизофрения» (в эру, когда у большинства схожих пациентов заместо этого, нередко выставлялся диагноз «маниакально-депрессивного психоза»).
Таблица 1.3. Систематизация агонистов моноаминов (ранее называвшихся «антидепрессантами»)
Субкласс
Специальные агенты
SRI
Циталопрам
Эсциталопрам
Пароксетин*
Венлафаксин*
Флувоксамин
Тразодон
Вилазодон
NRI
Дезипрамин
Нортриптилин
Атомоксетин
SRI/NRI
Дулоксетин
Венлафаксин*
Флуоксетин
Пароксетин*
Кломипрамин
Амитриптилин
Доксепин
Имипрамин
SRI/DRI
Сертралин
Агонисты серотонина/норэпинефрина
Миртазапин
Агонисты/антагонисты серотонина
Буспирон
Примечания к таблице: NRI-ингибиторы оборотного захвата норадреналина; DRI– ингибиторы оборотного захвата дофамина; SRI– ингибиторы оборотного захвата серотонина.
* данные препараты представляют собой «незапятнанные» SRI в низких дозах, но в вариантах внедрения терапевтических доз, к SRI эффектам присоединяется NRI-активность.
Алан Бродхарст (психиатр-эксперт) компании Geigy, который был участником первых клинических испытаний Имипрамина, так ведает о этом в собственных мемуарах: «Состояние неких пациентов сделалось ухудшаться на фоне приема продукта, с равномерно нарастающим психомоторным возбуждением, а у нескольких пациентов стала наблюдаться выраженная гипомания. Один джентльмен, находясь в схожем состоянии, смог на местности поликлиники раздобыть велик, и в ночной рубахе поехал в соседнюю деревню, забавно напевая какую-то пользующуюся популярностью мелодию. Его поведение, и наружный вид весьма испугал обитателей деревни. В конечном итоге вышел не весьма неплохой пиар ни для психиатрической поликлиники, ни для компании Geigy… По сути [Это было] так захватывающе, что лечущее средство приводило к таковым изменениям в настроении. В то время мы были просто не в состоянии разъяснить это… Мы начали задаваться вопросцем, если «матовый», уплощенный аффект при шизофрении, каким-то непостижимым образом изменяется под действием продукта до гипомании, то может быть ли схожее увеличение настроения у пациентов с депрессией»? (Источник: «Psychopharmacology to neuropsychopharmacology in the 1980s and the story of CINP as told in autobiography». Thomas A. Ban, Budapest: Animula Publishing House, 2010, p 339). Докторы концерна Geigy и Кун, быстрее всего не знали, что у обсуждаемого пациента, был ошибочно установлен клинический диагноз. Ретроспективно у него можно представить «маниакальную депрессию». Применение Имипрамина инициировало «сокрытую» ранее эпизода манию. В конечном итоге, была выдвинута неправильная догадка о том, что «маниакальный эффект» Имипрамина «потенциально полезен» при состоянии депрессии, а не при лечении шизофрении. В предстоящем, Кун провел 1-ое систематическое исследование внедрения продукта для исцеления депрессии в 1956 году, отметив полезный эффект крайнего при лечении тяжеленной меланхолии. Беря во внимание «очевидные» психологические эффекты препаратов данного класса, способных вызывать развитие мании, клинически уместным было бы применение термина «подъемник настроения», либо, как вариант, «катализатор психики», как давали некие создатели. Но, в итоге, термин «антидепрессант» (по аналогии с антибиотиком), «прижился» у большинства (как экспертов, так и обывателей).
Длительное время числилось, что антидепрессанты будут вылечивать «все виды депрессивных состояний», по аналогии с антибиотиками, которые вылечивают «все виды зараз». Эта догадка оказалась неправильной, но при всем этом, заглавие целого класса препаратов сохранилось, и продолжает по истинное время создавать у пациентов и клиницистов все то же неверное воспоминание о том, что если у Вас депрессия, то вы должны принимать антидепрессанты. Это звучит полностью разумно на британском языке, но с научной точки зрения — это просто ошибочно. По сути, эффективность внедрения «антидепрессантов» как отдельного класса была подтверждена при лечении биполярной депрессии с острым течением в рамках большинства исследовательских работ. Применение данных препаратов в целях поддерживающей терапии – еще наиболее точно. Эффективность препаратов принадлежащих к классу «антидепрессантов» при БДР с легкой (начальной) тяжестью депрессии была опровергнута на основании мета-анализа всех имеющихся размещенных, и неопубликованных данных «Управления по санитарному надзору за качеством пищевых товаров и медикаментов» (FDA). Около половины результатов всех рандомизированных клинических исследовательских работ антидепрессантов при острой депрессии были отрицательными.При сосудистой депрессии, и депрессии на фоне сердечно-сосудистых болезней антидепрессанты нередко оказываются неэффективными, по сопоставлению с плацебо (см. главу 19). В отличие от непонятной (нередко вполне отсутствующей) полезности так именуемых «антидепрессантов» для целого ряда депрессивных состояний, данный класс фармацевтических препаратов, в основном эффективен при лечении симптомов волнения. Данное утверждение базируется на данных исследовательских работ генерализованной волнения, паники, также, в неких вариантах навязчивостей, либо компульсивных нарушений. Таковым образом, исходя из клинических преимуществ препаратов данного класса, «антидепрессанты» вернее именовать «анксиолитиками».
Фармакологическая структура препаратов класса антидепрессантов различна. Единственной подгруппой (типируемой из учебника в учебник), по фармакологической структуре, является подгруппа трициклических антидепрессантов (ТЦА). При всем этом, остальные фармацевтические средства, схожие с трициклической структурой, такие как Хлорпромазин и Карбамазепин, не владеют важными преимуществами при депрессивных состояниях. Био механизмы-один из «неизменных» критериев в данном классе препаратов, а именно- агонизм в отношении моноаминов. Препараты данного класса увеличивают активность 1-го либо нескольких, из 3-х «основных» моноаминов: дофамина, серотонина и норэпинефрина. Данный процесс может происходить за счет прямой стимуляции рецепторов, либо косвенно, средством блокады «насосов» оборотного захвата в синапсе. Каким бы не был конечный механизм, результатом является увеличение активности 1-го, либо нескольких моноаминов. Конкретно потому предлагается заглавие данного класса фармацевтических препаратов, как «агонисты моноаминов». Если поглядеть обширнее, то предстоящее типирование препаратов по биологическим механизмам деяния, также не лишено смысла. А именно, некие препараты подкласса SRI являются «норадренергическими» (Флуоксетин, Венлафаксин, Дулоксетин), либо «дофаминергическими» (Сертралин). В то время как некие представители подкласса TCA, показывают механизмы ингибирования оборотного захвата серотонина и норадреналина (NRI; т.н. «третичные агенты»), а некие препараты, лишь механизмы NRI в «чистом» виде (Дезипрамин, Нортриптилин). «Незапятнанным» NRI является Атомоксетин, невзирая на «технические показания» FDA для внедрения к исцелению состояний, протекающих без депрессии (синдром недостатка внимания и гиперактивности у взрослых [СДВГ]). Бупропион владеет весьма слабеньким агонизмом к рецепторам дофамина и норадреналина. Клинический эффект от реализации данных устройств, весьма слаб (еще меньше, чем у Сертралина в нюансе дофаминергических эффектов). Бупропион по собственной структуре идентичен с амфетаминами. По данной нам причине, он будет рассматриваться как представитель класса амфетаминов. Данный класс препаратов, является единственным классом в рамках предлагаемой систематизации, в каком фармакологическая структура является главным классифицирующим признаком. Миртазапин представляет собой антагонист альфа-2 адренергических рецепторов, также продукт является блокатором серотониновых рецепторов 2-го и 3-го типов, что содействует повышению передачи в серотониновых сенсорах 1-го типа, которые (как принято считать), оказывает антидепрессивное действие. Как следует, Миртазапин можно систематизировать как агонист норадреналина/серотонина, и как SRI/NRI агент.
«Антипсихотики»: блокаторы дофамина
Сначала 1950-х годов прошедшего столетия, было найдено, что применение Хлорпромазина способно приводить к уменьшению состояния психомоторного возбуждения у пациентов, госпитализированных с диагнозом «шизофрения». Данный глобальный «антиажитационный эффект», равномерно привел исследователей к новенькому наименованию целого класса препаратов: «огромные транквилизаторы», в отличие от бензодиазепинов, показавшихся на рынке за несколько десятилетий ранее, которые уже назывались «малыми транквилизаторами».Спустя недолговременное время было найдено, что применение Хлорпромазина и его аналогов, вызывает развитие экстрапирамидных побочных эффектов, что позволило отдать новое заглавие данному классу препаратов: «нейролептики» (т.е. «разрушающие нейроны», в переводе с латыни). Новейший термин стал всераспространен в Европе, а именно, во Франции. При всем этом, психиатры в США и Англии предпочитали применять термин, не связанный с развитием побочных эффектов, и потому, «в моду вошел» термин «антипсихотики». В первый раз в широкий обиход он был введен канадским психиатром Хайнцем Леманном в 1960-х годах прошедшего столетия, и равномерно, получил большущее распространение. В период описываемых событий, Леманн отлично знал, что предложенный им термин, базируется на очень ограниченных данных. Выступая перед Канадской мед ассоциацией в 1956 году, он особо отметил: «Я ввел термин «антипсихотик» быстрее, как апологию, и метафору, чем как обозначение целого класса препаратов». История обосновала, что Леманн в свое время, оказался наиболее прав, чем он мог представить: данные фармацевтические агенты «работают» при психотических симптомах; они также эффективны при маниях непсихотического уровня, а в неких случаях- при депрессивных состояниях непсихотического регистра. При всем этом, начальный термин «нейролептик» является четким с медицинской точки зрения, так как все препараты этого класса, способны вызывать разные по степени тяжести экстрапирамидные побочные эффекты.
В текущее время следует осознавать, что внедрение факта развития побочных эффектов для наименования целого класса препаратов, очень ожидаемо вызовет, заранее негативное отношение к данным продуктам со стороны пациентов. А вот термин «антипсихотик», на наш взор является неправильным, так как препараты данного класса эффективны при непсихотических состояниях, таковых как гипомания, и весьма обширно употребляются при биполярном расстройстве, и целом ряде депрессивных состояний (см. Таблицу 1.4). Если б пришлось выбирать меж 2-мя наименованиями данного класса препаратов, то термин «нейролептики» был бы наиболее естественным выбором, так как фактически все эти препараты принадлежащие к данному классу, владеют способностью вызывать, те, либо другие, экстрапирамидные побочные эффекты (ЭПС), в то время как термин «антипсихотики», не отражает полностью частоту внедрения данных фармацевтических средств при расстройствах «непсихотического уровня». Заглавие класса «нейролептики» еще обусловлено тем, что в лабораторных критериях, применение крайних на звериных моделях (в целях исследования антипсихотических эффектов), вызывает двигательные нарушения связанные с механизмами блокады дофаминовых рецепторов (каталепсию).
Если обратиться к биологическим механизмам, то все препараты этого класса являются блокаторами дофаминовых рецепторов (в большей, либо наименьшей степени). Исключение из данного «правила» составляет Пимавансерин («Нуплазид»). Таковым образом, терминологическое сочетание «блокаторы дофамина», является более пригодным, и в то же время «нейтральным» термином для отражения сущности данного класса препаратов. Блокада дофаминовых рецепторов более выражена для D1 и D2 типов рецепторов, но при всем этом, процесс может распространяться и на остальные типы рецепторов. Пробы создать «незапятнанные» блокаторы дофаминовых рецепторов, не затрагивающие D1 либо D2 типы рецепторов, к примеру, как «незапятнанный блокатор» рецепторов типа D4 Ремоксиприд («РОКСИАМ»), не показывают важной медицинской эффективности при психозах. Что касается, «определенных» фармацевтических агентов данного класса, то они очень различаются по фармакологической структуре. 1-ые препараты по структуре были фенотиазинами, остальные(к примеру, Галоперидол) – бутирофенами, третьи (к примеру, Клозапин и Оланзапин) – дибензодиазепинами. Препараты «крайнего» поколения принадлежат к иным, наиболее сложным хим структурам. Разделение на подклассы с общим признаком дофамин-блокирующих препаратов, можно провести по механизму блокады серотониновых рецепторов 2 типа (есть, либо нет)-что является индивидуальностью второго поколения антипсихотиков, синтезированных за крайние два десятилетия. Для этого подкласса употребляется термин «атипичные». Беря во внимание, что данный термин употребляется еще почаще, чем «обычный» подкласс, и что в текущее время существует большее количество препаратов второго поколения, чем первого, нам кажется «странноватым» именовать «атипичными» те препараты, которые на самом деле являются «обычными» и «обычными». Наиболее того, есть определенные различия в био механизмах меж определенными продуктами из группы блокаторов дофамина/серотонина. А именно, Арипипразол и Брексипразол показывают определенный агонизм в отношении дофаминовых рецепторов; Зипрасидон владеет важными эффектами в отношении SRI/NRI; а Луразидон является агонистом серотониновых рецепторов.
Таблица 1.4. Систематизация блокаторов дофаминовых рецепторов (ранее называвшихся «антипсихотиками»)
Блокаторы дофаминовых рецепторов
Галоперидол
Хлорпромазин
Тиотиксен
Трифлуоперазин
Тиоридазин
Блокаторы рецепторов дофамина/серотонина
Клозапин
Оланзапин
Рисперидон
Кветиапин
Азенапин
Илоперидон
Луразидон
Карипразин
Блокаторы рецепторов дофамина/серотонина с парциальным агонизмом
Арипипразол
Брекспипразол
Зипрасидон
«Стабилизаторы настроения»: модификаторы вторичных мессенджеров
Терминологическое сочетание «стабилизаторы настроения» не имеет под собой научной земли. Вначале данное сочетание в первый раз было применено в разговорной речи в 1950-х годах прошедшего столетия, в целях обозначения ситуации комбинированного предназначения 2-ух препаратов: с одной стороны-декстроамфетамина, а с иной стороны-фенобарбитала.Схожая композиция амфетамина и барбитуратов, как понятно на данный момент, не имеет ничего общего с действием солей лития, и их преимуществом, при лечении биполярного расстройства. На наш взор, только терапевтическая теория гипотетически подразумевает одновременное, и симптоматическое увеличение и снижение настроения (см. Табл. 1.5). При всем этом, сама мысль не отражает клинические эффекты солей лития, которые заключаются в вероятном предотвращении маниакальных и депрессивных эпизодов, при малых «незамедлительных», и быстрее симптоматических эффектах. Если гласить беспристрастно, то в течение почти всех лет сочетание «стабилизатор настроения», фактически не употреблялся в медицинской психиатрии, и не применялся к биполярному расстройству, так как литий был единственным продуктам, легкодоступным для исцеления этого состояния в протяжении с 1960-х по 1980-е годы прошедшего столетия. Когда в 1980-х годах прошедшего века был синтезирован Карбамазепин, а потом, сначала 1990-х годов на лекарственном рынке возникли соли вальпроевой кислоты для исцеления мании-терминологическое сочетание «стабилизаторы настроения» сделалось употребляться в проф среде для обозначения данного класса препаратов, что сначала, было обосновано маркетингом производителей вальпроатов. Схожий подход ретушировал тот факт, что основная эффективность лития заключалась в предотвращении будущих эпизодов, а не в лечении текущих симптомов, как семантически подразумевала фраза «стабилизаторы настроения».
Несколько позже, лекарственные компании расширили показания к применению большинства новейших антипсихотиков, которые содержали в себе острые маниакальные эпизоды. Так как большая часть схожих препаратов обширно использовались при биполярном расстройстве, к ним также стали использовать термин «стабилизаторы настроения», невзирая на фактически полное отсутствие доказательств их профилактической эффективности. Если «ограничиться» продуктами данного класса, которые показывают эффективность в предотвращении маниакальных, либо депрессивных эпизодов, то к ним относятся соли лития, соли вальпроевой кислоты, Карбамазепин и Ламотриджин. Блокаторы дофаминовых рецепторов будут исключены из данного перечня, потому что исследования, посвященные профилактике, и поддерживающей терапии аффективных нарушений, могут оказаться недостоверными, из-за низкой эффективности. Результаты исследовательских работ могут быть также недостоверными из-за «тенденциозного» и «обогащенного» дизайна, т.е. тех случаев, когда в исследование врубаются лишь пациенты с положительным терапевтическим ответом (см. Главу 6). Если предлагаемая систематизация будет принята, и четыре фармацевтических агента (литий и три противосудорожных продукта: Вальпроат, Карбамазепин, и Ламотриджин) будут включены в обсуждаемый класс препаратов, применяющихся для профилактического исцеления биполярного расстройства, то можно задаться вопросцем, имеют ли они все общие фармакологические либо био характеристики? Их фармакологические структуры (даже посреди ограниченной группы препаратов), очень многообразны: от 1-го иона (Литий), до обычный углеводной структуры (Вальпроат), от трициклической структуры (Карбамазепин), до сложной молекулы (Ламотриджин). Био механизмы данного класса были фактически неопознаны, прямо до 1980-х годов прошедшего века, когда сделалось ясно, что литий владеет множественными, и сильными внутриклеточными эффектами вторичного мессенджера, которые оказывают важное нейропротекторное действие, что в итоге вызывает конфигурации в активности генов, которые в свою очередь, приводят к нейропластическому изменению аксональных связей. Соли вальпроевой кислоты, и Карбамазепин, также владеют определенными эффектами вторичных мессенджеров (хотя и не таковыми различными), как соли лития. А именно, данные препараты, влияют на протеинкиназу С (соли вальпроевой кислоты), и активность повторяющегося аденозилмонофосфата [AMP] (Карбамазепин).
Таковым образом, напрашивающийся сам собой вывод состоит в том, что био механизмы вышеперечисленных 3-х фармацевтических агентов соединены со вторичными мессенджерами. Конкретно потому, данный класс препаратов можно с полной уверенностью именовать «модификаторы вторичных мессенджеров», так как все фармацевтические агенты данного класса, так, либо по другому, меняют пути вторичных мессенджеров, без важной активности в отношении синаптических нейротрансмиттеров и их рецепторов. Исключение составляет Ламотриджин, который является массивным антагонистом глутаматных рецепторов.
Таблица 1.5. Систематизация модификаторов вторичных мессенджеров (ранее «стабилизаторы настроения»)
Субкласс препаратов
Специальные агенты
Модификаторы вторичных мессенджеров
Соли лития
Соли вальпроевой кислоты
Карбамазепин
Другие механизмы (блокаторы рецепторов глутамата)
Ламотриджин
«Анксиолитики/гипнотики»: ГАМК-ергические агонисты
Терминологическое сочетание «анксиолитики/гипнотики», в главном употребляется для обозначения класса бензодиазепиновых препаратов, которые возникли в 1930-1940-х годах прошедшего века (Таблица 1.6). Сначало данные препараты рассматривались как «малые транквилизаторы», владеющие наиболее мягеньким противотревожным действием, чем «антипсихотики». Ранее для исцеления тревожных расстройств использовались барбитураты. Но барбитураты были наиболее небезопасны для «рутинного» внедрения, чем бензодиазепины, в особенности был велик рис передозировки, также барбитураты вызывали наиболее формирование зависимости. Но, бензодиазепины также могли привести к смертельному финалу при передозировке, и сами по для себя были способны вызвать формирование зависимости. Опосля «повального» роста внедрения бензодиазепинов в 1970-х-1980-х годах прошедшего столетия, были разработаны SRI препараты, которые, как оказывается на практике, также владеют весомым анксиолитическим эффектом, без существенных рисков передозировки, и формирования зависимости. В крайние несколько десятилетий препараты класса SRI стали главными продуктами, применяемыми для заслуги анксиолитического эффекта, в особенности в длительной перспективе. При всем этом, бензодиазепины также продолжают употребляться, в особенности в ситуациях, требующих незамедлительного клинического эффекта.
В США и Европе ИОЗС в главном продавались как «антидепрессанты», невзирая на их выраженный анксиолитический эффект. В главном это происходило поэтому, что производители данных препаратов, лицезрели больший коммерческий и рекламный фуррор в конкуренции с ТЦА на рынке терапии депрессии, в отличие от бензодиазепинов на рынке терапии волнения. Некие «прямые» агонисты серотониновых рецепторов, к примеру Буспирон, были разработаны специально для исцеления тревожных состояний.Антигистаминные препараты также владеют анксиолитическим действием. Анксиолитические средства также владеют качествами «гипнотиков»: т.е., данные препараты вызывают сон. Это относится как к бензодиазепинам, так и к барбитуратам. Но в отличие от ИОЗС, данные группы препаратов могут значительно нарушить архитектуру сна. Препараты, разработанные специально для исцеления инсомнии (кроме неких бензодиазепинов), обычно владеют ГАМК-ергическим агонистическим воздействием (Золпидем, Залеплон, Эзопликон). Фармакологическая структура перечисленных ранее классов фармацевтических средств (бензодиазепины, ИОЗС, антигистаминные препараты) очень различается, как и их био механизмы. При всем этом, «главным» биологическим механизмом анксиолитического эффекта является ГАМК-ергический агонизм. Данный механизм найден у всех представителей бензодиазепинов, и почти всех небензодиазепиновых фармацевтических препаратов, применяемых для исцеления волнения (Габапентин, Прегабалин), либо нарушений сна (Золпидем, Залеплон, Эзопликон). Остальные фармацевтические агенты или имеют другие био механизмы, описанные ранее (SRI являются агонистами моноаминов), или могут быть систематизированы в рамках отдельного класса фармацевтических агентов с «неспецифическими» седативными качествами (антигистаминные препараты, антиадренергические агенты, агонисты мелатонина).
Таблица 1.6. Систематизация ГАМК-ергических агонистов и остальных классов препаратов с анксиолитическим, либо седативным действием
Субкласс препаратов
Специальные агенты
ГАМК-ергические агонисты
Бензодиазепины (Диазепам, Лоразепам, Алпразолам, Клоназепам, и т.д.)
Габапентин
Золпидем
Залеплон
Другие механизмы деяния
Антигистаминные препараты
Кветиапин*
Доксепин*
Дифенгидрамин
Гидроксизин
Адренергические блокаторы:
Пропанолол, Клонидин
Агонисты мелатониновых рецепторов:
Рамелтеон
Примечания к таблице: *Преобладающий механизм при низких дозах.
«Психостимуляторы»: агонисты дофамина
Термин психостимуляторы» также лишен научного смысла, как и термин «антидепрессанты». Быстрее всего, данный термин вошел в практику только базируясь на личных чувствах пациентов. Семантика термина базирована на «прямом симптоматическомом аффекте» чувства психостимуляции» в определенном смысле. При всем этом, личный опыт пациентов, не является «научным феноменом» ни для мозга, ни для теоретических качеств психопатологии. В тех вариантах, когда данный термин употребляется в попытках обозначить те эффекты, когда человек опосля приема препаратов данной нам группы будет наиболее внимательным, сосредоточенным, и продуктивным, ничего «не считая изолированного субъективизма» и «легенд» внутри себя не несут (см. Табл. 1.7). Большая часть препаратов этого класса являются амфетаминами, использующимися для исцеления СДВГ. Как нередко бывает в схожих вариантах, не все препараты используемые для исцеления СДВГ являются амфетаминами, к примеру, Атомоксетин, который по сути, является NRI. Атомоксетин не принято именовать «психостимулятором», поэтому что, его применение не оказывает «незамедлительного стимулирующего деяния, в отличие от амфетаминов. Модафинил, очередной «психостимулятор», используемых для исцеления состояний, сопровождающихся анергией, и нарушениями внимания, по собственной структуре идентичен с амфетаминами. На наш взор, термин «психостимуляторы», почаще всего, применяется к амфетаминам, либо фармацевтическим агентам с «амфетаминоподобной» структурой. В данном случае фармакологическая структура класса является достаточно «точной и поочередной», как и главный био механизм: агонизм в отношении дофаминовых рецепторов. Следует раздельно отметить, что некие препараты данного класса, также владеют норадреналиновым агонизмом, к примеру, Метилфенидат, но большая часть препаратов все-же «работают» по принципу дофаминовых агонистов (исключение составляет Атомоксетин).
Таблица 1.7. Систематизация амфетаминов (ранее называвшихся «психостимуляторами»)
Субкласс препаратов
Специальные агенты
На базе декстроамфетамина
«Декседрин» (декстроамфетамин)
«Аддерал» (рацемическая смесь)
«Виванс» (лиздексамфетамин)
На базе метилфенидата
«Риталин», «Риталин ER»
«Фокалин» (дексметилфенидат)
«Концерта» (метилфенидат ER)
Амфетаминоподобные
Бупропион
Модафинил
Также раздельно следует сказать о том, что «незапятнанные» NRI, такие как Дезипрамин, либо Атомоксетин, показывают ясный клинический эффект при лечении СДВГ, но при всем этом, данные препараты клинически не рассматриваются как «психостимуляторы», так как они не оказывают незамедлительного «энергетического эффекта», владея некой «отсроченностью деяния», заключающимся в улучшении когнитивных функций, в отличие от агонистов дофаминовых рецепторов, таковых как амфетамины. Таковым образом, заместо использования «расплывчатого» и личного термина «психостимуляторы», этот класс фармацевтических препаратов можно смело именовать «агонисты дофамина», который по логике, является подтипом наиболее большого класса «агонистов моноаминов», описанного ранее, как подмена термину «антидепрессанты». С иной стороны, подобные «терминологические перестановки» соответствуют тому факту, что амфетамины сами по для себя являются сильными «антидепрессантами», и практически в период с 1930-х по 1970-е годы прошедшего века, амфетамины были первым современным классом фармацевтических препаратов, применяемым для исцеления депрессии.
Заключение
Существующая систематизация психотропных препаратов расплывчата, неполна, «морально устарела», а время от времени просто глупа с научной точки зрения. Заместо вводящего в заблуждение целые поколения докторов перечня заглавий классов фармацевтических препаратов, в данном руководстве предлагаются наиболее четкие определения, основанные на общих био механизмах, обрисованных довольно обширно, и без лишней детализации. Понятно, что описанные выше био механизмы не являются полными и исчерпающими, и в ряде всевозможных случаев, не имеют «прямого» дела к определенным областям клинического применениям, но при всем этом, они по-настоящему животрепещущи, и как ранее отмечено, обеспечивают четкий научно обоснованный, «клинически нейтральный» метод систематизации фармацевтических препаратов. Обоснование внедрения тех, либо других, фармацевтических препаратов в медицинской практике, будет зависеть от результатов клинических исследовательских работ, доказывающих, либо опровергающих показания к предназначению препаратов, в отличие от неверных посылок, основанных на принципах «за», либо «против» базирующихся на «расплывчатой семантике» британских слов.
Схожий подход дозволит практикующим докторам, ученым-исследователям, клиентам, и членам их семей, выйти за рамки всераспространенных заблуждений. Заместо того чтоб спрашивать: «Почему я не должен принимать антидепрессант для исцеления депрессии?», пациент сумеет осознать, что прием агонистов моноаминов быть может как действенным, так и неэффективным средством при лечении депрессивного состояния, зависимо от результатов клинических исследовательских работ. Заместо того, чтоб задавать вопросцы типа: «Почему я должен принимать стабилизаторы настроения при депрессии?», либо «Почему я должен принимать антипсихотик при депрессии?», либо «Почему я должен принимать антидепрессант для исцеления волнения?”- пациенты и клиницисты могли бы применять наиболее «нейтральные» определения, которые не предвосхищали схожих ситуаций. Лишь результаты клинических исследовательских работ могут выступать и должны выступать в роли судьи, а не догадки, основанные на семантике языка. Нынешняя культура и время до краев насыщены «особыми» определениями: большая часть пациентов слышали о серотонине и дофамине. Маленькое доп образование поможет осознать значение таковых понятий, как «моноамины», и «вторичные мессенджеры». Благодаря новейшей систематизации клиницисты научатся наиболее буквально интерпретировать данные клинических исследовательских работ, «в отрыве» от систематизации психотропных препаратов, до этого чем выносить окончательные суждения о том, какие препараты следует назначать в медицинской практике при тех, либо других, состояниях.
Увеличение внимания к данным клинических исследовательских работ, которые в текущее время нередко недооцениваются в преподавании психофармакологии, основано только на био механизмах в купе с т.н. «лингвистическими условностями», также будет выступать в роли положительного момента от предлагаемой выше системы систематизации. Сейчас можно смело сказать, что имеющиеся познания о фармакодинамических механизмах фармацевтических препаратов весьма «слабы»: фармацевтические препараты (даже в границах 1-го класса) могут очень различаться, а ровная связь их деяния с т.н. «медицинской эффективностью» не имеет точных доказательств (а в неких вариантах, является «теоретическим экспромтом»). Также можно оспорить и «моноаминовый агонизм», нередко встречающийся в механизме деяния «антидепрессантов», указав при всем этом, на большой «вал литературы» по иммуномодулирующим эффектам данной группы препаратов. Предлагаемая систематизация совсем «не утверждает», что главные фармакодинамические механизмы являются вполне доказанными причинами медицинской эффективности препаратов, а быстрее «гласит» о том, что «базисные» фармакодинамические механизмы «просто находятся», в той, либо другой степени. Основной вопросец предлагаемой систематизации заключается не в том, являются ли био механизмы «центральными» для того, либо другого заболевания, которое «вылечивает» продукт, а в том, как буквально продукт «описывает» собственный класс. Данное выражение не лишено смысла. Так, к примеру, принадлежность препаратов к классу ингибиторов моноаминоксидазы постоянно определялась их фармакодинамическими механизмами. Этот класс препаратов обосновал свою эффективность при большинстве депрессивных состояний (исключение составляет биполярная депрессия), огромном количестве тревожных расстройств, и неких остальных заболеваниях (применение Селегилина на ранешней стадии заболевания Паркинсона).
Мы хотим предложить «экстраполировать» систематизацию ингибиторов моноаминоксидазы на все классы психотропных препаратов, используя фармакодинамические механизмы в наиболее широком контексте. Много годов назад Рудольф Вирхов произнес, что научно обоснованная фармацевтическая терапия покажется лишь тогда, когда мы сможем «соединить» клинические данные с био механизмами. Новенькая систематизация психотропных препаратов поможет достигнуть данной нам цели. В окончании охото сказать о том, что предлагаемая новенькая систематизация психотропных препаратов, является наиболее научно обоснованной, чем существующая «клиническая». По нашему воззрению, она дозволит «наиболее осмысленно» и максимально буквально выстраивать диалог меж практикующими медиками и пациентами. В данной книжке «обычное» обозначение препаратов, будет сочетаться с внедрением новейших (предлагаемых) определений в попытке побудить читателей начать внедрение новейшей систематизации психотропных препаратов, представленной выше.
Прочесть перевод остальных глав управления по психофармакологии на канале
“All about DSM-V”
Создатель перевода: Анцыборов А.
Источник
