Взаимодействие нейрон-глия в патогенезе эпилепсии

19.09.2019

 

Со времен Гиппократа эпилепсия являлась устрашающей болезнью, которая также ассоциировалась с одержимостью. Однако с момента появления электроэнцефалографии (ЭЭГ) в 1929 году данное заболевание обрело патофизиологическое объяснение в виде появления гиперсинхронных импульсов очага нейронов в центральной нервной системе (ЦНС). Согласно современному международному стандарту, для того, чтобы поставить диагноз эпилепсии, требуется наличие как минимум 2 эпизодов неспровоцированных судорог с интервалом более 24 часов, или 1 эпизода вместе с вероятностью дальнейших припадков, рассчитываемой по риску рецидива после двух неспровоцированных припадков, происходящих в течение следующих 10 лет, или верифицированный диагноз эпилептического синдрома.

 

Открытие фенобарбитала в 1912 году стало отправной точкой в лечении эпилепсии: препарат был эффективен у 2/3 больных. Однако оставшаяся треть оставалась резистентной к лечению, что дало повод исследовать патогенез эпилепсии: изучение гиперсинхронности и изменений в активности нейронов. Активность нейронов регулируется нейромедиаторами, их обменом, биохимией и связью с ионными каналами. Были попытки привязать эпилепсию к поломке определенного гена, однако в основном заболевание является полигенным.

 

Были описаны различные биологические изменения в ЦНС, участвующие при эпилептогенезе: глиоз, избыточное воспаление, нарушение проницаемости гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), нейродегенерация, аберрантный нейрогенез, аксональная и дендритная пластичность, изменения в нейрональной цепи, структурно-функциональные изменения рецепторов ионных каналов, реорганизация экстрацеллюлярного матрикса и др. Однако надо понимать, что ранее исследователи изучали в основном нейрональную активность и вклад нейронов в эпилептогенез. Далее мы более подробно обсудим некоторые из этих факторов, обсуждая вклад глии и ее влияния на нейроны в процессе патогенеза припадков.

 

Глиоз

 

Плотная фиброзная ткань глии, которая образуется в ответ на повреждение ЦНС, называется глиозным рубцом или глиозом.  Данный рубец является одним из основных признаков хронической очаговой эпилепсии. При глиозе астроциты и микроглия приобретают патологический вид: гипертрофия клеток и их отростков,  увеличение экспрессии белков (виментин, GFAP, CD68), увеличение клеточной пролиферации, а также формирование вязкого межклеточного вещества, богатого хондроитинсульфатом. Такая изменённая глия может влиять на окружающие ее клетки, выбрасывая в пространство цитокины, хемокины, ростовые факторы. До определённого момента такая реакция является адаптационной, однако в дальнейшем воспаление приводит к разрушению нервной ткани.

 

Вопрос о том, является ли глиоз причиной судорог, остается спорным. Лучшим доказательством связи между глиозом и эпилепсией являются исследования, в которых глиоз был спровоцирован делецией гена интегрина β1 в астроцитах. У животных, подвергшихся эксперименту, были отмечены спонтанные рецидивирующие припадки. Более того астроцит-специфическая делеция гена туберозного склероза Tsc1 вызывает дезорганизацию нервной ткани в виде астроглиоза, что также сопровождается припадками. При болезни Александера, одним из основных симптомов которой являются судороги, присутствует мутация гена GFAP в астроцитах. Данные примеры объясняются тем, что пораженные астроциты в недостаточном количестве вырабатывают глутаматные транспортеры, что ведет к эксайтотоксичности, гибели нейронов и припадкам. Однако есть исследования, не подтверждающие связи глиоза и эпилепсии. К примеру, в одном исследовании резецировали ткани пациентов с очаговой кортикальной дисплазией, где не было найдено глиоза в участках неповрежденной эпилептогенной коры.

 

Во всяком случае, роль глиоза в патогенезе эпилепсии остается значимой.

 

Ионный и водный гомеостаз

 

Активность нейронов зависит от работы Na+ и К+ каналов. Так как межклеточное вещество (МКВ) в головном мозге очень мало по объему, данные каналы не допускают чрезмерного тока ионов и жидкости в него. Так, например, регуляция калия в МКВ регулируется Na/K-АТФазой, которая обеспечивает отток избыточного калия из МКВ в астроциты.

 

Предполагают, что нарушения в работе калиевого буфера могут приводить к припадкам. Доказать это можно исследованиями, где потеря гена Kir 4.1, ответственного за экспрессию калиевых каналов, приводила к приобретенной эпилепсии у животных.

 

Также стоит вспомнить хлор и его ингибирующее действие на рецепторы ГАМК типа А. За транспорт хлора ответственны 2 транспортера: Na/K/Cl и K/Cl. Потеря функции последнего тесно связана с возникновением эпилепсии у людей. Глутамат является одним из факторов влияния на экспрессию и функцию данного транспортера. Избыточное количество глутамата, выделяющегося во время припадка, активирует NMDA рецепторы, что приводит к дефосфорилированию и уменьшению экспрессии K/Cl насоса. При этом отток хлора из клетки уменьшается, что приводит к гипервозбудимости ГАМК рецептора. Тут стоить отметить, что астроциты играют важную роль в регуляции количества глутамата: при повреждении астроцитов повышенное количество глутамата и дизрегуляция ГАМК рецептора приведет к судорогам.

 

Также активность нейронов связана с током жидкости, который обеспечен белками аквапоринами (АКП). АКП4 экспрессируется на поверхности отростков астроцитов, которые находятся непосредственно у кровеносных сосудов. Изменения в экспрессии данного гена наблюдались в исследованиях у животных, и людей. Также полагают, что АКП4 связан с обменом калия воздействуя на Kir 4.1.

 

Нейромедиаторы

 

Увеличенное количество внеклеточного глутамата является маркером эпилептически пораженной ткани и  причиной судорог.

 

Одна из важнейших функций астроцитов в ЦНС – удаление излишек глутамата из МКВ, что обеспечивается двумя Na-зависимыми транспортерами (ЕААТ1 и ЕААТ2). При попадании глутамата в клетку происходит его деградация при помощи дегидрогеназы в альфа-кетоглутарат, вступая затем в цикл Кребса и обеспечивая клетку энергией. Оставшаяся превалирующая часть глутамата при помощи глутамин-синтетазы превращается в глутамин. Далее глутамин выделяется в МКВ, где захватывается нейронами и вступает в глутамат-глутаминовый цикл. В возбужденных нейронах глутамат из данного цикла пакуется в везикулы для дальнейшего выброса, в то время как в ГАМК-ергических тормозных нейронах глутамат переводится в ГАМК. При глиозе астроцитов данная физиологическая цепочка становится патологической, что было продемонстрировано на мышиной модели вирус-индуцированного астроглиоза. В пораженных астроцитах уменьшилось количество глутамин-синтетазы, что уменьшало поставку глутамина для тормозных ГАМК-ергических нейронов, что привело к гипервозбудимости нейронов. В итоге возникали эпилептогенные очаги и припадки.

 

Последние исследования действительно показывают, что роль глии в патогенезе эпилепсии важна. Однако остается еще множество вопросов, как именно происходит взаимодействие глии и нейронов, и что является первичным: возникновение эпилептогенного очага при разрушенной глии, или разрушенная глия вследствие эпилептогенных нейронов.

 

Данный перевод является обзорным. Для получения более углубленной информации рекомендуется перейти к оригиналу: 

 

Источник: Patel, D. C., Tewari, B. P., Chaunsali, L., & Sontheimer, H. (2019). Neuron–glia interactions in the pathophysiology of epilepsy. Nature Reviews Neuroscience. doi:10.1038/s41583-019-0126-4 

 

Автор перевода: Нарожных В.С.

Источник

5/5 (1 Review)
Рейтинг
expert@sppe.ru/ автор статьи
Загрузка ...